单次使用生物反应器制造技术

提供了一种单次使用生物反应器。所述单次使用生物反应器可包括生物工艺容器、外壳、至少一个搅拌器、至少一个喷射器、用于一个或多个喷射器和顶部空间覆盖物的至少一个气体过滤器入口端口、至少一个填充端口、至少一个收获端口、至少一个样品端口、以及至少一个探头。在实例中，至少一个控制器可监测并控制与所述单次使用生物反应器相关联的一个或多个参数。还提供了一种培养和增殖哺乳动物细胞的方法。所述方法可包括：在合适的条件下且在第一单次使用生物反应器中的合适培养基中培养，将包含通过从至少一个哺乳动物细胞增殖获得的细胞的培养基转移到第二单次使用生物反应器中，将包含通过从所述至少一个哺乳动物细胞增殖获得的细胞的培养基转移到第三单次使用生物反应器中，以及在所述第三生物反应器中培养所述细胞。

Single-use bioreactor

A single-use bioreactor is provided. The single-use bioreactor may include a biological process container, a housing, at least one agitator, at least one ejector, at least one gas filter inlet port for one or more ejectors and a top space cover, at least one filling port, at least one harvesting port, at least one sample port, and at least one probe. In an example, at least one controller can monitor and control one or more parameters associated with the single-use bioreactor. A method for culturing and proliferating mammalian cells is also provided. The method may include: culturing under suitable conditions and in an appropriate medium in the first single-use bioreactor, transferring a medium containing cells obtained by proliferation of at least one mammalian cell to a second single-use bioreactor, and transferring a medium containing cells obtained by proliferation of at least one mammalian cell to a third one. The cells are cultured in a single bioreactor and in the third bioreactor.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】单次使用生物反应器相关申请的交叉引用本申请要求提交于2016年6月3日的美国临时申请号62/345,381的优先权和权益，该临时申请的内容以引用方式并入本文。2016年6月24日提交的美国临时申请号62/354,216和以下公布各自据此全文以引用方式并入：美国专利公布号2011/0312087、美国专利公布号2017/0107476、WO公布号WO2017/072201。
技术介绍
生物反应器、或可在其中以实验室或工业规模进行生物反应或工艺的设备广泛用于生物制药行业中。生物反应器可用于补料分批应用，其中底物在某些时间供应给生物反应器并且其中产物保留在生物反应器中直到反应时间结束；或用于灌注应用，其中向生物反应器供应连续供应的底物，同时连续移除有害的副产物。生物反应器也可用于连续批量应用，自20世纪90年代末以来，人们对生物制药行业中的单次使用生物处理解决方案的关注日益增加。这些解决方案降低新设施的资本成本和验证时间，通过缩短批次之间的周转时间来提高工厂吞吐量，并减轻清洁验证的负担。这种对单次使用生物处理解决方案的关注包括了生物反应器单元操作。因此，单次使用生物反应器(SUB)正在成为生物制药行业中的标准主力。这些SUB由供应商作为现成的设计提供，从而限制了细胞培养工程师将SUB的几何形状与他们现有的搅拌槽反应器(STR)容量的几何形状相匹配的能力。例如，第一代SUB在叶轮数量和取向以及喷射器孔径方面偏离了常规的搅拌槽生物反应器(STR)几何形状。此外，单次使用生物反应器SUB生物反应器的一个显著特征是它们可以比常规STR更低的体积操作，从而带来相当大的操作灵活性。然而，这种做法进一步否定了几何相似性的原理。被设计用于促进在通过细胞(诸如真核(哺乳动物)细胞)培养而进行的生物制剂的开发、生产操作和商业化中普遍使用的单次使用生物反应器的可用性受到现有技术的限制。这些限制部分源于：(i)对于最高至20,000L(诸如最高至100,000L)的大规模操作缺乏可缩放性；(ii)对于允许以有意义的方式进行工艺开发和工艺表征的小规模(～10mL或甚至～1mL)开发模型(其中所产生的小规模数据显示出与在生产规模下观察到的类似且相当的性能)缺乏可缩放性；(iii)由于容器选择和搅拌器设计参数造成的混合和曝气不足；以及(iv)用于允许施用团块状、小体积、浓缩的和通常在pH及渗透压方面为非生理性的进料和/或流速在每小时0.1％v/v至每小时12.5％v/v范围内的连续施用的进料或灌注物/保留物的添加端口的设计不足。技术现状具有另外的限制，诸如(i)允许高流速而不使收获管在泵的吸入压头下塌缩的收获端口的设计不足；(ii)无法证明与现有的经过验证的生物反应器的工艺可比性；(iii)从接触的材料中引入生物活性组分；以及(iv)将生物活性培养基组分或细胞来源的代谢物螯合到容器液面上，这可能导致那些组分和代谢物变得对于存在于主体水相中的细胞而言是有限的或不可用的。单次使用生物反应器的技术现状局限于10L且最高至2,000L的容器工作容积。合适的小规模(诸如小于10mL)开发模型的可用性的缺乏限制了细胞工程师进行有意义的工艺开发和工艺表征实验以支持细胞培养工艺的生产和商业化的能力。同时，大于2,000L的一次性生物反应器的可用性的缺乏阻碍了从可由按比例放大至最高2,000L而产生的商品成本降低中获益的能力。此外，在50L以下的规模，一次性容器由与针对大于50L规模所设计的容器(其倾向于由柔性低密度聚乙烯基塑料构造)中使用的那些不同的材料(通常为刚性聚碳酸酯基塑料)构造。这些构造材料具有不同的组分可提取/可浸出特征分布；这些不同的特征分布可能以不同的方式影响细胞的生长、代谢或蛋白质合成。这些构造材料的疏水性也不同，如同它们吸附培养基内存在的疏水性组分的能力一样。因此，基于生物反应器容器中使用的构造材料，进料和/或材料表面上的活跃生长细胞的产生可能是不同的。目前的一次性生物反应器设计依赖于混合和曝气特征的原理，这些原理尚未被证实超出现有技术中所描述的窄规模。现有技术中描述的一次性容器混合原理包括(i)轨道振荡或摇动以产生表面波纹，这允许表面层与液体主体的混合；(ii)叶轮轴上离心定位的叶轮或偏心安装在圆锥形容器底部的叶轮，这种叶轮允许通过叶轮区周围流体的涡旋进行轴向混合；(iii)具有复杂的底座/底板设计的无挡板容器中的一个或多个居中安装的叶轮，以允许径向流动的液体主体的轴向偏转；以及(iv)非圆形容器(立方体)搅拌容器，以克服因缺乏挡板所导致的轴向流的缺乏。关于利用轨道振荡或摇动的生物反应器设计，表面曝气和混合的有效性在规模增加时受到与体积相比表面积减小的限制；因此，这种设计的使用可能局限于按比例缩放至小于500L的生物反应器。对于2000L及以上的操作规模，用以产生可穿透液体表面并将质量和能量深入传递到液体主体中的能量波动所需的水动力在钢保持容器、一次性生物工艺容器、马达和传动装置中将需要使生物工艺容器以轨道运动移动或使其倾斜超出水平面所需的相当大的机械强度。关于离心定位的叶轮，偏心安装的单个叶轮提供了一些优点：允许在补料分批过程中连续改变操作体积，而无需考虑被未浸没的旋转叶轮切割的液体表面的影响。偏心安装的叶轮依赖于叶轮区周围的液体的涡旋，以在液体主体周围产生净轴向流。然而，这种涡旋可在叶轮轴上产生循环应变，这可能导致材料疲劳和失效。因此，这种混合模式局限于相对低的搅拌速率和平均能量耗散率，这可导致生物反应器与能够以更高搅拌速率和P/V操作的那些搅拌生物反应器相比混合不太充分。低搅拌和能量耗散率也可限制此类生物反应器的按比例放大。与由偏心搅拌导致的功率耗散的缺乏相关联的另一个后果包括体积氧传质系数kLa(h-1)对P/V的敏感度较低，从而导致生物反应器依赖于喷射气体来满足细胞培养工艺的细胞氧摄取需求。这种摄取需求可以通过采用烧结(微孔喷射器)和/或更大的喷射速率来实现，这继而可能因容器在更大的界面剪切环境下操作而导致不太有利的起泡特性。用于缓解这种高界面剪切状态的另选方法是增加氧驱动力(诸如通过使喷射气体中大量富含氧的共混物)；然而，由于代谢CO2的伴随积累、由于容器中的较差混合、以及可在偏心搅拌生物反应器的情况下导致的kLa产生，这种方法也受到限制。关于单个偏心安装的叶轮，需要相对高水平且可能存在问题的“局部”叶轮区剪切状态，以匹配在双叶轮或多叶轮搅拌生物反应器的情况下产生的平均能量耗散率P/V。对于以补料分批模式操作的容器(其中活细胞浓度达到40x106个细胞/mL至50x106个细胞/mL且细胞压积为10％v/v)或对于以灌注模式操作的容器(其中活细胞浓度达到200至400x106个细胞/mL且细胞压积为最高40％v/v)，用于优化叶轮设计/选择的范围受到偏心叶轮轴的机械强度和一体性以及细胞培养工艺流体的流变特性的潜在变化(可能需要这些变化来限制从局部至主体的质量和能量传递)的限制。关于无挡板容器中居中安装的叶轮，搅拌生物反应器中挡板的缺乏阻碍径向流的偏转，并且在较高的搅拌速率和P/V下存在形成涡流的风险，这可能在生物反应器内导致不期望的表面起泡。此外，在生物反应器内没有挡板的情况下，未实现叶轮的功率耗散能力的全部本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种生物反应器，包括：由液体不可透过且柔性的适形材料制成的生物工艺容器，所述生物工艺容器具有顶部、底部、以及在两者间的至少一个侧壁，生物工艺腔室限定用于接纳培养基的中空壳体；以及包括联接到至少一个顶部叶轮和至少一个底部叶轮的可旋转轴的混合装置，所述混合装置延伸到所述生物工艺容器的所述中空壳体中，所述顶部叶轮和所述底部叶轮均由聚合物材料制成。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.06.03 US 62/345,3811.一种生物反应器，包括：由液体不可透过且柔性的适形材料制成的生物工艺容器，所述生物工艺容器具有顶部、底部、以及在两者间的至少一个侧壁，生物工艺腔室限定用于接纳培养基的中空壳体；以及包括联接到至少一个顶部叶轮和至少一个底部叶轮的可旋转轴的混合装置，所述混合装置延伸到所述生物工艺容器的所述中空壳体中，所述顶部叶轮和所述底部叶轮均由聚合物材料制成。2.根据权利要求1所述的生物反应器，其中所述顶部叶轮和所述底部叶轮包括亲水性表面。3.根据权利要求1或2所述的生物反应器，其中所述聚合物材料包括聚烯烃，诸如聚乙烯。4.根据前述权利要求中任一项所述的生物反应器，其中所述聚合物材料包括已经过改性以形成亲水性表面的低密度聚乙烯。5.根据权利要求4所述的生物反应器，其中所述低密度聚乙烯已通过经受辐射、光或等离子体诱导、或氧化而改性。6.根据前述权利要求中任一项所述的生物反应器，其中所述顶部叶轮是水翼叶轮。7.根据前述权利要求中任一项所述的生物反应器，其中所述叶轮与槽直径的比率为约0.35至约0.55，诸如约0.44至约0.46。8.根据前述权利要求中任一项所述的生物反应器，其中所述顶部叶轮的流量数(Nq)为约0.4至约0.9。9.根据前述权利要求中任一项所述的生物反应器，其中所述底部叶轮的流量数(Nq)为约0.4至约0.9。10.根据权利要求1所述的生物反应器，还包括至少一个挡板，所述挡板被配置成在纵向方向上邻近所述生物工艺容器的所述侧壁延伸，所述挡板具有从所述侧壁径向向内延伸的形状，延伸量足以影响在通过所述混合装置混合培养基期间在所述中空壳体中的流体流动。11.根据权利要求10所述的生物反应器，其中所述挡板限定可膨胀的流体囊，所述挡板能够膨胀和收缩。12.根据权利要求10所述的生物反应器，其中所述挡板与所述生物工艺容器是一体的。13.根据权利要求10所述的生物反应器，其中所述挡板被配置成放置在所述中空壳体的外部并且其中所述生物工艺容器的所述侧壁围绕所述挡板的所述形状适形。14.根据权利要求10所述的生物反应器，其中所述生物反应器包括约2至约6个挡板，所述挡板围绕所述生物工艺容器的所述中空壳体的圆周间隔开。15.根据权利要求10所述的生物反应器，其中所述生物工艺容器具有一定直径并且其中所述挡板径向向内延伸一定距离，所述距离为所述生物工艺容器的所述直径的约3％至约20％，诸如约5％至约15％。16.根据权利要求10所述的生物反应器，其中所述挡板由柔性聚合物膜制成。17.根据权利要求1所述的生物反应器，其中所述生物反应器还包括至少一个喷射器。18.根据权利要求17所述的生物反应器，其中所述喷射器包括镇流喷射器，所述镇流喷射器包括具有纵向部分和侧向部分的气体管，所述纵向部分竖直延伸到所述生物工艺容器的所述中空壳体中，所述侧向部分在所述搅拌器下方位于所述纵向部分的端部，所述侧向部分限定用于将气体释放到容纳在所述生物工艺容器内的培养基中的多个孔。19.根据权利要求1所述的生物反应器，其中所述柔性膜包括多层膜，所述多层膜包括面向所述中空壳体的内表面和相背对的外表面，所述内表面包含已经过改性以形成亲水性表面的低密度聚乙烯。20.根据权利要求19所述的生物反应器，其中所述低密度聚乙烯已通过经受辐射、光或等离子体诱导、或氧化而改性。21.根据权利要求1所述的生物反应器，还包括至少一根进料管线，所述进料管线延伸到所述中空壳体中以用于将流体进料到所述生物工艺容器中，所述进料管线包括邻近所述搅拌器定位的液面下流体出口，所述流体出口与流体控制装置相关联，所述流体控制装置仅允许流体流出所述流体出口而防止流体在相反方向上流动。22.根据权利要求1所述的生物反应器，还包括位于所述生物工艺容器的所述顶部的至少一根进料管线，所述进料管线包括位于驻留在所述生物工艺容器中的一定体积的培养基上方的液面上流体排放口，所述液面上流体排放口被定位成使得流过所述流体排放口的流体与容纳在所述生物工艺容器内的培养基直接接触。23.根据权利要求22所述的生物反应器，其中所述顶部叶轮在旋转时形成圆周并且其中所述进料管线的所述液面上流体排放口位于所述顶部叶轮的所述圆周的上方，以使得流过所述流体排放口的流体接触所述圆周内的培养基。24.根据权利要求1所述的生物反应器，其中所述生物工艺容器与位于所述生物工艺容器的所述底部的排出管线流体连通，并且其中流体收集装置位于所述生物工艺容器的所述中空壳体与所述排出管线之间，所述流体收集装置具有被配置成引起从所述生物工艺容器进入所述排出管线的流体的涡流的形状。25.根据权利要求24所述的生物反应器，其中所述生物工艺容器的所述中空壳体具有一定容积，并且其中所述排出管线具有一定横截面积，并且其中所述排出管线的所述横截面积与所述中空壳体的所述容积成比例，所述排出管线具有每升所述中空壳体的容积约0.3mm2至约0.7mm2的横截面积。26.一种生物反应器，包括：由液体不可透过且柔性的适形材料制成的生物工艺容器，所述生物工艺容器具有顶部、底部、以及在两者间的至少一个侧壁，生物工艺腔室限定用于接纳培养基的中空壳体；用于将材料进料到所述生物工艺容器的所述中空壳体中的至少一个入口端口；包括联接到至少一个搅拌器的可旋转轴的混合装置，所述轴和搅拌器延伸到所述生物工艺容器的所述中空壳体中；以及被配置成在纵向方向上邻近所述生物工艺容器的所述侧壁延伸的至少一个挡板，所述挡板具有从所述侧壁径向向内延伸的形状，延伸量足以影响在通过所述混合装置混合培养基期间在所述中空壳体中的流体流动。27.根据权利要求26所述的生物反应器，其中所述挡板限定可膨胀的流体囊，所述挡板能够膨胀和收缩。28.根据权利要求26或27所述的生物反应器，其中所述挡板与所述生物工艺容器是一体的。29.根据权利要求26-28中任一项所述的生物反应器，其中所述挡板被配置成放置在所述中空壳体的外部并且其中所述生物工艺容器的所述侧壁围绕所述挡板的所述形状适形。30.根据权利要求26-29中任一项所述的生物反应器，其中所述挡板被配置成放置在所述生物工艺容器的所述中空壳体内部。31.根据权利要求26-30中任一项所述的生物反应器，其中所述生物反应器包括约2至约6个挡板，所述挡板围绕所述生物工艺容器的所述中空壳体的圆周间隔开。32.根据权利要求26-31中任一项所述的生物反应器，其中所述生物工艺容器具有一定直径并且其中所述挡板径向向内延伸一定距离，所述距离为所述生物工艺容器的所述直径的约3％至约20％，诸如约5％至约15％。33.根据权利要求26-32中任一项所述的生物反应器，其中所述挡板由柔性聚合物膜制成。34.根据权利要求26-33中任一项所述的生物反应器，其中所述生物反应器还包括至少一个喷射器。35.根据权利要求34所述的生物反应器，其中所述喷射器包括镇流喷射器，所述镇流喷射器包括具有纵向部分和侧向部分的气体管，所述纵向部分竖直延伸到所述生物工艺容器的所述中空壳体中，所述侧向部分在所述搅拌器下方位于所述纵向部分的端部，所述侧向部分限定用于将气体释放到容纳在所述生物工艺容器内的培养基中的多个孔。36.根据权利要求35所述的生物反应器，其中所述生物反应器包括第二喷射器。37.根据权利要求26-36中任一项所述的生物反应器，其中所述搅拌器包括叶轮。38.根据权利要求37所述的生物反应器，其中所述生物反应器包括第一叶轮和第二叶轮，所述叶轮沿所述可旋转轴间隔开。39.根据权利要求26-38中任一项所述的生物反应器，其中所述生物工艺容器的所述适形材料包括柔性膜。40.根据权利要求39所述的生物反应器，其中所述柔性膜包括多层膜，所述多层膜包括面向所述中空壳体的内表面和相背对的外表面，所述内表面包含已经过改性以形成亲水性表面的低密度聚乙烯。41.根据权利要求40所述的生物反应器，其中所述低密度聚乙烯已通过经受辐射、光或等离子体诱导、或氧化而改性。42.根据权利要求26-41中任一项所述的生物反应器，还包括至少一根进料管线，所述进料管线延伸到所述中空壳体中以用于将流体进料到所述生物工艺容器中，所述进料管线包括邻近所述搅拌器定位的液面下流体出口，所述流体出口与流体控制装置相关联，所述流体控制装置仅允许流体流出所述流体出口而防止流体在相反方向上流动。43.根据权利要求42所述的生物反应器，其中所述流体控制装置包括单向阀。44.根据权利要求26-43中任一项所述的生物反应器，还包括位于所述生物工艺容器的所述顶部的至少一根进料管线，所述进料管线包括位于驻留在所述生物工艺容器中的一定体积的培养基上方的液面上流体排放口，所述液面上流体排放口被定位成使得流过所述流体排放口的流体与容纳在所述生物工艺容器内的培养基直接接触。45.根据权利要求44所述的生物反应器，其中所述搅拌器在旋转时形成圆周并且其中所述进料管线的所述液面上流体排放口位于所述搅拌器的所述圆周的上方，以使得流过所述流体排放口的所述流体接触所述圆周内的所述培养基。46.根据权利要求26-45中任一项所述的生物反应器，其中所述生物工艺容器的所述底部具有圆顶形状。47.根据权利要求26-46中任一项所述的生物反应器，还包括与所述生物工艺容器操作性地关联的称重传感器，用于指示容纳在所述中空壳体内的培养基的质量。48.根据权利要求26-47中任一项所述的生物反应器，其中所述生物工艺容器包括用于连接到用以将流体进料至所述生物工艺容器的多根供应管线的多个端口，并且其中每个端口和对应的供应管线包括用于辅助用户将所述供应管线连接至相应端口的匹配指示物。49.根据权利要求48所述的生物反应器，其中所述匹配指示物包括颜色，以使得每个端口和对应的供应管线是颜色编码的。50.根据权利要求48或49所述的生物反应器，其中所述端口包括通用连接器，所述端口具有第一端部和第二端部，所述第一端部用于形成与相应供应管线的可重新连接的附接。51.根据权利要求26-50中任一项所述的生物反应器，其中所述生物工艺容器与位于所述生物工艺容器的所述底部的排出管线流体连通，并且其中流体收集装置位于所述生物工艺容器的所述中空壳体与所述排出管线之间，所述流体收集装置具有被配置成引起从所述生物工艺容器进入所述排出管线的流体的涡流的形状。52.根据权利要求51所述的生物反应器，其中所述生物工艺容器的所述中空壳体具有一定容积，并且其中所述排出管线具有一定横截面积，并且其中所述排出管线的所述横截面积与所述中空壳体的所述容积成比例，所述排出管线具有每升所述中空壳体的容积约0.3mm2至约0.7mm2的横截面积。53.根据权利要求48、49或50所述的生物反应器，其中所述供应管线中的每一根包括位于所述对应端口上游的流体过滤器。54.根据前述权利要求中任一项所述的生物反应器，其中所述生物工艺容器包括中间部分，所述中间部分具有约0.8至约1.5、诸如约1至约1.2的纵横比。55.根据权利要求36所述的生物反应器，其中所述镇流喷射器限定用于将气体释放到培养基中的第一多个孔，并且所述第二喷射器限定用于将气体释放到所述培养基中的第二多个孔，所述第二多个孔具有小于所述第一多个孔的直径。56.根据权利要求26-55中任一项所述的生物反应器，其中所述可旋转轴包括由亲水性聚合物材料制成的至少一个叶轮，所述至少一个叶轮是可塌缩的。57.一种生物反应器系统，包括：由液体不可透过且柔性的适形材料制成的生物工艺容器，所述生物工艺容器具有顶部、底部、以及在两者间的至少一个侧壁，生物工艺腔室限定用于接纳培养基的中空壳体；用于将材料进料到所述生物工艺容器的所述中空壳体中的多个入口端口；位于所述生物工艺容器的所述底部的排出管线，用于从所述生物工艺容器中排出流体；包括联接到至少一个搅拌器的可旋转轴的混合装置，所述轴和搅拌器延伸到所述生物工艺容器的所述中空壳体中；与所述生物工艺容器操作性地关联的至少一个传感器，用于监测所述中空壳体内的至少一个参数，所述至少一个传感器包括pH传感器、溶解二氧化碳传感器、溶解氧传感器、或称重传感器；以及与所述至少一个传感器通信的控制器，所述控制器被配置成从所述至少一个传感器接收信息，并且基于所述信息控制流体供应源，以改变流体从所述流体供应源到所述生物工艺容器的所述中空壳体中的流速，以用于将容纳在所述中空壳体内的培养基的所述至少一个参数维持在预设限度内。58.根据权利要求57所述的生物反应器系统，还包括与所述生物工艺容器流体连通的二氧化碳气体供应源和也与所述生物工艺容器流体连通的液体碱供应源，所述至少一个传感器包括pH传感器并且其中所述控制器被配置成通过从所述二氧化碳气体供应源添加某些量的二氧化碳以选择性地降低pH或通过从所述液体碱供应源添加某些量的碱以选择性地增加pH而在预设限度内调节培养基的pH水平。59.根据权利要求58所述的生物反应器系统，其中所述系统包括第一pH传感器和第二pH传感器，每个pH传感器与所述控制器通信。60.根据权利要求57所述的生物反应器系统，还包括氧气供应源并且其中所述至少一个传感器包括溶解氧传感器，并且其中所述控制器通过基于从所述溶解氧传感器接收到的信息将来自所述氧气供应源的某些量的氧气周期性地添加到所述生物工艺容器的所述中空壳体内的培养基中而在预设限度内调节培养基内的溶解氧水平。61.根据权利要求57所述的生物反应器系统，还包括二氧化碳气体供应源并且其中所述至少一个传感器包括溶解二氧化碳传感器，并且其中所述控制器通过基于从所述溶解二氧化碳传感器接收到的信息将来自所述二氧化碳供应源的某些量的二氧化碳气体周期性地添加到所述生物工艺容器的所述中空壳体内的培养基中而在预设限度内调节培养基内的溶解二氧化碳水平。62.根据权利要求57-61中任一项所述的生物反应器系统，还包括围绕所述生物工艺容器的热夹套，所述热夹套与加热流体或冷却流体中的至少一者流体连通，所述生物反应器系统还包括用于感测容纳在所述生物工艺容器内的培养基的温度的温度传感器，所述温度传感器与所述控制器通信，并且其中所述控制器被配置成从所述温度传感器接收信息，并且基于所述信息控制进入所述热夹套中的流体的流动，以增加或降低容纳在所述生物工艺容器中的培养基的温度，从而将培养基维持在预设温度限度内。63.根据权利要求58-62中任一项所述的生物反应器系统，还包括用于监测联接至所述至少一个搅拌器的所述可旋转轴的旋转速度的转速计，所述转速计与所述控制器通信，所述控制器与使所述轴旋转的马达通信，所述控制器被配置成基于从所述转速计接收到的信息以使所述轴以预定速度旋转的方式控制所述马达。64.根据权利要求58-63中任一项所述的生物反应器系统，其中所述控制器包括一个或多个微处理器。65.根据权利要求58-64中任一项所述的生物反应器系统，其中所述系统包括pH传感器和溶解氧传感器，两者均与所述控制器通信，并且其中所述控制器从所述pH传感器和所述溶解氧传感器接收信息并且控制不同流体进入所述生物工艺容器的流动，以将容纳在所述生物工艺容器内的培养基的pH水平和溶解氧水平维持在预设限度内。66.一种生物反应器，包括：由液体不可透过且柔性的适形材料制成的生物工艺容器，所述生物工艺容器具有顶部、底部、以及在两者间的至少一个侧壁，生物工艺腔室限定用于接纳培养基的中空壳体；包括联接到至少一个搅拌器的可旋转轴的混合装置，所述轴和搅拌器延伸到所述生物工艺容器的所述中空壳体中；以及至少一根进料管线，所述进料管线延伸到所述中空壳体中以用于将流体进料到所述生物工艺容器中，所述进料管线包括邻近所述搅拌器定位的液面下流体出口，所述流体出...

【专利技术属性】
技术研发人员：科林·马克·贾克斯，莫桑·瓦西姆·坎，丽塔·德奥尼拉斯·P·德巴罗斯·科斯塔，安东尼·比尼，大卫·瓦伦丁，
申请(专利权)人：隆萨有限公司，
类型：发明
国别省市：瑞士,CH