癌免疫佐剂制造技术

本发明专利技术涉及一种用于治疗癌症或感染性疾病的药物，其组合含有免疫检查点抑制剂和佐剂组合物。更详细而言，本发明专利技术涉及一种癌症或感染性疾病的药物，其特征在于，将抗PD‑1抗体或抗PD‑L1抗体与由双链RNA和单链ODN构成的核酸佐剂组合使用。

Cancer immunoadjuvant

The present invention relates to a drug for the treatment of cancer or infectious diseases, a combination of which contains an immune checkpoint inhibitor and an adjuvant composition. More specifically, the present invention relates to a drug for cancer or infectious diseases, characterized in that anti-PD_1 antibody or anti-PD_L1 antibody is combined with a nucleic acid adjuvant consisting of double-stranded RNA and single-stranded ODN.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】癌免疫佐剂
[相关申请]本申请要求基于日本专利申请2016-147657(2016年7月27日提交)和2017-079445(2017年4月13日提交)的优先权，其内容作为参考并入本说明书中。[
]本专利技术涉及免疫检查点抑制剂与佐剂组合物的组合使用。更详细而言，本专利技术涉及一种癌症或感染性疾病的新型治疗，其特征在于，将抗PD-1抗体或抗PD-L1抗体与由双链RNA和单链ODN构成的核酸佐剂组合使用。
技术介绍
生物体中具备在细胞癌变时或细菌、病毒等病原体侵入到体内时将其排除的天然免疫防御系统，将控制该免疫防御系统的分子称为免疫检查点。认为癌细胞常常通过增强“免疫检查点”的表达而巧妙地逃避免疫防御系统的监视。PD-1和PD-L1是代表性的免疫检查点分子，以该分子作为标靶的抗体已被确认在各种癌症种类中显示出显著的抗癌作用，目前已作为药物进行了开发。但是，关于PD-1/PD-L1抗体疗法，虽然报道了在50％以上的转移性黑色素瘤中观察到缓解，但另一方面，在实体癌中的缓解限于20～30％，其有效率不能称为充分。另外，存在对于PD-1抗体疗法有响应的患者和无响应的患者，要求对其进行鉴别并开发出针对无响应的患者的疗法。近年来，抗癌免疫疫苗疗法作为对于无法通过手术、抗癌剂、放射线疗法进行治疗的癌症的第四疗法而受到特别关注。抗癌创制药多存在副作用的问题，但免疫疫苗疗法由于使用癌细胞特异性的抗原选择性地攻击癌细胞，因此具有侵袭性和副作用少的优点。在免疫疫苗疗法中，常常使用通过增强抗原性来辅助、增强疫苗的效果的佐剂。Toll样受体(Toll-likereceptor，TLR)的活化使树突细胞产生天然免疫应答，诱导细胞因子的产生和细胞性免疫的活化。poly(I:C)(聚肌胞苷酸)等双链RNA作为TLR3配体，显示出强抗癌效果，因此有望作为疫苗佐剂，但由于炎症、细胞因子血症等副作用，其临床应用被放弃。本专利技术人发现了抑制poly(I:C)的TLR3介导的IFN-β诱导表达的含GpC二核苷酸的寡脱氧核苷酸(GpCODN)，并报道了该GpCODN经TLR3介导而被摄入到细胞内(非专利文献1)。另外，已报道了麻疹病毒来源的diRNA(缺陷干扰RNA，defectiveinterferenceRNA)具有佐剂功能(专利文献1)。进而，本专利技术人发现，基于上述GpCODN和diRNA设计的核酸到达内体上的TLR3，具有强佐剂活性(专利文献2)。该佐剂不会诱导过剩的炎性细胞因子的产生，在小鼠移植癌模型中诱导NK/CTL依赖性的抗癌活性(专利文献3和非专利文献2)，因此被期待作为副作用少的非炎症性核酸免疫佐剂应用于抗癌免疫疫苗。现有技术文献专利文献专利文献1：WO2008/065752专利文献2：WO2012/014945专利文献3：WO2016/088784非专利文献非专利文献1：Itohetal.,TheJournalofImmunology,2008,vol.181,No.8,pp5522-5529非专利文献2：Matsumotoetal.,NatureCommunications,2015,6:6280
技术实现思路
专利技术所要解决的问题本专利技术的课题在于提供在维持安全性的同时改善PD-1/PD-L1抗体疗法的有效率的新的癌免疫疗法。用于解决问题的方法为了解决上述问题，确认了：对于单独使用抗PD-L1抗体时无效的肿瘤，通过组合使用由双链RNA和单链寡脱氧核苷酸(单链ODN)构成的核酸佐剂，能够诱导CTL依赖性的显著的肿瘤消退。本专利技术是基于上述发现而完成的，其涉及下述(1)～(17)项。(1)一种用于治疗癌症或感染性疾病的药物，其组合含有免疫检查点抑制剂和佐剂组合物，所述药物中，所述免疫检查点抑制剂包含抗PD-1抗体或抗PD-L1抗体，所述佐剂组合物包含由双链RNA和单链寡脱氧核苷酸(单链ODN)构成的核酸佐剂，所述单链ODN由CpGODN中CpG被置换成GpC、TpC或CpC而得到的序列或所述序列的5个碱基长度以上的部分序列构成(双链RNA作为TLR3配体发挥功能，单链ODN作为向内体的转运分子发挥功能)；(2)如(1)所述的药物，其特征在于，将免疫检查点抑制剂与佐剂组合物组合使用；(3)如(2)所述的药物，其特征在于，同时或依次进行免疫检查点抑制剂和佐剂组合物的给药；(4)一种用于治疗癌症或感染性疾病的药物，其以包含抗PD-1抗体或抗PD-L1抗体的免疫检查点抑制剂作为有效成分，其特征在于，与包含核酸佐剂的佐剂组合物组合使用，所述核酸佐剂由双链RNA和单链寡脱氧核苷酸(单链ODN)构成，所述单链ODN由CpGODN中CpG被置换成GpC、TpC或CpC而得到的序列或所述序列的5个碱基长度以上的部分序列构成；(5)如(1)～(4)中任一项所述的药物，其中，佐剂组合物包含选自细菌抗原、病毒抗原和癌抗原中的抗原分子；(6)如(1)～(5)中任一项所述的药物，其中，构成核酸佐剂的核酸的末端未被磷酸化；(7)如(1)～(6)中任一项所述的药物，其中，双链RNA为具有序列号1所示的碱基序列的连续30个碱基以上、优选40个碱基以上的碱基序列且具有全长为100～160个碱基长度、优选110～150个碱基长度、更优选120～140个碱基长度的碱基序列的核酸、或者与上述序列具有80％的序列一致性且具有TLR3活化能力的核酸；上述核酸包括双链RNA将序列号1所示的碱基序列的连续30～80个碱基长度的碱基序列重复2～4次而包含的核酸、优选将序列号1所示的碱基序列的连续30～50个碱基长度的碱基序列重复3次而包含的核酸。(8)如(1)～(7)中任一项所述的药物，其中，双链RNA为具有序列号2～11中任一者所示的碱基序列的核酸、或者具有序列号2～11中任一者所示的碱基序列的连续100个碱基以上、优选110个碱基以上、更优选120个碱基以上的碱基序列的核酸、或者与上述序列具有80％的序列一致性且具有TLR3活化能力的核酸；(9)如(1)～(8)中任一项所述的药物，其中，双链RNA为具有序列号11所示的碱基序列的核酸、或者具有序列号11所示的碱基序列的连续100个碱基以上、优选110个碱基以上、更优选120个碱基以上的碱基序列的核酸、或者与上述序列具有80％的序列一致性且具有TLR3活化能力的核酸；(10)如(1)～(9)中任一项所述的药物，其中，单链ODN是由序列号19～39中任一者所示的碱基序列或所述序列的具有5个碱基以上的长度的部分序列构成的核酸；(11)如(1)～(9)中任一项所述的药物，其中，单链ODN是由序列号19～24中任一者所示的碱基序列或所述序列的具有5个碱基以上的长度的部分序列构成的核酸；(12)如(1)～(11)中任一项所述的药物，其中，单链ODN为15～28个碱基长度；(13)如(1)～(12)中任一项所述的药物，其中，构成单链ODN的核苷酸进行了磷硫酰化修饰；(14)如(1)～(13)中任一项所述的药物，其中，核酸佐剂为包含序列号40所示的有义链和序列号41所示的反义链的核酸、包含序列号42所示的有义链和序列号43所示的反义链的核酸、或者包含与上述序列分别具有80％的序列一致性的有义链和反义链且具有佐剂活性的核酸；(15)如(1)～本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种用于治疗癌症或感染性疾病的药物，其组合含有免疫检查点抑制剂和佐剂组合物，所述药物中，所述免疫检查点抑制剂包含抗PD‑1抗体或抗PD‑L1抗体，所述佐剂组合物包含由双链RNA和单链寡脱氧核苷酸即单链ODN构成的核酸佐剂，所述单链ODN由CpG ODN中CpG被置换成GpC、TpC或CpC而得到的序列或所述序列的5个碱基长度以上的部分序列构成。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.07.27 JP 2016-147657;2017.04.13 JP 2017-079441.一种用于治疗癌症或感染性疾病的药物，其组合含有免疫检查点抑制剂和佐剂组合物，所述药物中，所述免疫检查点抑制剂包含抗PD-1抗体或抗PD-L1抗体，所述佐剂组合物包含由双链RNA和单链寡脱氧核苷酸即单链ODN构成的核酸佐剂，所述单链ODN由CpGODN中CpG被置换成GpC、TpC或CpC而得到的序列或所述序列的5个碱基长度以上的部分序列构成。2.如权利要求1所述的药物，其特征在于，将免疫检查点抑制剂与佐剂组合物组合使用。3.如权利要求2所述的药物，其特征在于，同时或依次进行免疫检查点抑制剂和佐剂组合物的给药。4.一种用于治疗癌症或感染性疾病的药物，其以包含抗PD-1抗体或抗PD-L1抗体的免疫检查点抑制剂作为有效成分，其特征在于，与包含核酸佐剂的佐剂组合物组合使用，所述核酸佐剂由双链RNA和单链寡脱氧核苷酸即单链ODN构成，所述单链ODN由CpGODN中CpG被置换成GpC、TpC或CpC而得到的序列或所述序列的5个碱基长度以上的部分序列构成。5.如权利要求1～4中任一项所述的药物，其中，佐剂组合物包含选自细菌抗原、病毒抗原和癌抗原中的抗原分子。6.如权利要求1～5中任一项所述的药物，其中，构成核酸佐剂的核酸的末端未被磷酸化。7.如权利要求1～6中任一项所述的药物，其中，双链RNA为包含序列号1所示的碱基序列的连续30个碱基以上的序列且具有全长为80～160个碱基长度的碱基序列的核酸、或者与所述序列具有80％的序列一致性且具有TLR3活化能力的核酸。8.如权利要...

【专利技术属性】
技术研发人员：濑谷司，松本美佐子，
申请(专利权)人：株式会社未来医疗革新开发，
类型：发明
国别省市：日本,JP