PDE-4抑制剂的局部配制品以及它们的使用方法技术

在此的实施例涉及由式(I)表示的化合物、其盐、代谢物、前药或水合物以及溶剂和碱的局部配制品。该化合物是PDE4抑制剂，并且这些局部配制品可以用于治疗皮肤病状，如但不限于特应性皮炎、脂溢性皮炎、脱发、接触性皮炎、银屑病、荨麻疹、湿疹、烧伤、晒伤、胰腺炎、肝炎、扁平苔癣、巩膜炎、硬皮病、皮肌炎、与前述病状中的任一种相关的瘙痒或它们的组合。

Local formulations of PDE-4 inhibitors and their use

The embodiments herein relate to compounds represented by formula (I), their salts, metabolites, prodrugs or hydrates, and local preparations of solvents and bases. The compound is a PDE4 inhibitor, and these topical preparations can be used to treat skin diseases such as, but not limited to, atopic dermatitis, seborrheic dermatitis, alopecia, contact dermatitis, psoriasis, urticaria, eczema, burns, sunburn, pancreatitis, hepatitis, lichen planus, scleritis, scleroderma, dermatomyositis, itching associated with any of the aforementioned symptoms or their related ones. Combination.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】PDE-4抑制剂的局部配制品以及它们的使用方法相关申请的交叉引用本申请要求2016年6月7日提交的美国临时申请号62/347,006；2017年1月24日提交的美国临时申请号62/449,753；以及2017年4月21日提交的美国临时申请号62/488,495的优先权和权益，这些申请的全部内容通过引用结合在此。
技术实现思路
在此的实施例涉及一种局部配制品，该局部配制品包含由式(I)表示的化合物、其盐或其水合物，溶剂和碱：(I)其中R表示羟基、任选地被C1-6烷氧基取代的C1-6烷氧基、或任选地被C1-6烷基取代的氨基，其中该局部配制品包含按重量计大于约30％的溶剂。在一些实施例中，该局部配制品包含少于约10％的碱。在一些实施例中，该局部配制品进一步包含吸收促进剂、防渗出剂、水、药学上可接受的赋形剂或它们的组合。在一些实施例中，该局部配制品进一步包含两种或更多种防渗出剂。在一些实施例中，这些防渗出剂的总量大于约40％。在一些实施例中，该局部配制品包含按重量计约5％至约20％的吸收促进剂。在一些实施例中，该溶剂和吸收促进剂的和是按重量计35％至70％。在一些实施例中，该由式(I)表示的化合物是具有以下结构的甲基N-[3-(6，7-二甲氧基-2-甲基氨基喹唑啉-4-基)苯基]对氨羰基苯甲酸(terephthalamicacid)(RVT-501)：在一些实施例中，该碱选自下组，该组由以下组成：凡士林、石蜡、液体石蜡、微晶蜡、巴西棕榈蜡、白蜂蜡以及它们的组合。在一些实施例中，该溶剂选自下组，该组由以下组成：平均分子量为200至600的聚乙二醇、二丙二醇、苄醇、聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯、二乙二醇单乙醚、丙二醇、聚氧乙烯油基醚、聚氧乙烯辛基苯基醚、聚氧乙烯月桂基醚、聚氧乙烯蓖麻油、油酸以及它们的组合。在一些实施例中，该局部配制品可以进一步包含吸收促进剂。在一些实施例中，该吸收促进剂选自下组，该组由以下组成：肉豆蔻酸异丙酯、肉豆蔻酸乙酯、肉豆蔻酸辛基十二烷基酯、棕榈酸异丙酯、棕榈酸异硬脂基酯、异硬脂酸异丙酯、硬脂酸丁酯、油酸乙酯、油酸癸酯、癸二酸二异丙酯、癸二酸二乙酯、己二酸二异丙酯、己二酸二乙酯、邻苯二甲酸二乙酯以及它们的组合。在一些实施例中，该局部配制品可以进一步包含防渗出剂。在一些实施例中，该防渗出剂选自下组，该组由以下组成：平均分子量为1000至50000的聚乙二醇、聚氧乙烯氢化蓖麻油、硬脂酸、油酸、脱水山梨糖醇单硬脂酸酯、脱水山梨糖醇单油酸酯、脱水山梨糖醇倍半油酸酯、脱水山梨糖醇三油酸酯、脂肪酸的甘油酯以及它们的组合。在一些实施例中，这些脂肪酸的甘油酯选自下组，该组由以下组成：GeleolTM(单硬脂酸甘油酯40-55；甘油单酯和甘油二酯NF)、单硬脂酸甘油酯、异硬脂酸二甘油酯和聚蓖麻酸六甘油酯。在一些实施例中，可以使用两种或更多种防渗出剂。在一些实施例中，该防渗出剂是平均分子量为1000至50000的聚乙二醇和脂肪酸的甘油酯。在一些实施例中，这些脂肪酸的甘油酯是单硬脂酸甘油酯。在一些实施例中，这些脂肪酸的甘油酯是GeleolTM。不希望被束缚，据信在局部配制品中使用包含二硬脂酸甘油酯以及单硬脂酸甘油酯的GeleolTM可以制备更好的乳化剂。在此的一些实施例涉及一种用于防止局部配制品中的液体成分渗出的方法，该方法包括将根据在此实施例的局部配制品中的平均分子量为1000至50000的聚乙二醇和脂肪酸的甘油酯混合。附图说明为了更全面地理解本专利技术的性质和优点，应参考以下结合附图所做出的详细说明，在这些附图中：图1示出在施加在此的实施例的局部配制品后24小时从每个供体的角质层收集的在此的实施例的式(I)化合物的平均量(μg)。图2示出在施加在此的实施例的局部配制品后24小时从每个供体的表皮收集的在此的实施例的式(I)化合物的平均量(μg)。图3示出在施加在此的实施例的局部配制品后24小时从每个供体的真皮收集的在此的实施例的式(I)化合物的平均量(μg)。图4示出实例2中使用的方案的时间线。图5示出正常皮肤对比具有特应性皮炎病变的皮肤的苏木精和伊红染色。注意DNCB诱导的皮肤中的表皮增生、角化过度、溃疡和免疫细胞浸润。图6示出在40x放大率下预防性地(左)或治疗性(右)治疗特应性皮炎皮肤病变的皮肤切片的苏木精和伊红染色。图7示出来自预防性(上)和治疗性(下)研究的选择细胞因子数据。特征性细胞因子是IL-6(左)、IL-17(中)和TNF-α(右)。在每个研究中在第15天从皮肤样品采集数据并在LUMINEX组中运行。图8示出预防性(上)和治疗性(下)研究中的抓挠测定结果。具体实施方式在描述本专利技术的组合物和方法之前，应当理解，本专利技术不限于所描述的特定工艺、配制品、组合物或方法，因为这些可以变化。还应当理解，在本说明书中使用的术语仅出于描述具体变型或实施例的目的并且不意图限制本专利技术的范围，本专利技术的范围将仅由随附权利要求书来限制。除非另外定义，否则在此使用的所有技术和科学术语具有与本领域普通技术人员通常所理解的相同的含义。虽然在本专利技术的实施例的实践或测试中可以使用与在此描述的那些方法和材料类似或等效的任何方法和材料，但是现在描述了优选的方法、装置和材料。在此提及的所有出版物均通过引用以其全部内容结合。不应将在此的任何内容解释为承认本专利技术无权凭借现有专利技术而先于此披露。磷酸二酯酶4抑制剂(下文缩写为PDE4抑制剂)是遏制磷酸二酯酶的作用的药物，其降解环AMP(下文缩写为cAMP)并且因此具有增加细胞内cAMP浓度以松弛平滑肌和遏制炎性细胞的活化的作用。当用作局部产品时，一些PDE4抑制剂很难被吸收到皮肤中。因此，为了改进吸收性质，有时可能需要在配制品中包含诸如大量溶剂的液体成分以溶解化合物，或者包含吸收促进剂。然而，这可能导致相分离和液体组分从配制品中渗出。因此，本披露的目的是提供一种局部配制品，该局部配制品允许PDE4抑制剂的高吸收并且不会导致组分的渗出。式(I)的化合物在此的实施例披露了由式(I)表示的化合物、其盐或其水合物。(I)其中R表示羟基、任选地被C1-6烷氧基取代的C1-6烷氧基、或任选地被C1-6烷基取代的氨基。由式(I)表示的化合物的实例包括：甲基N-[3-(6，7-二甲氧基-2-甲基氨基喹唑啉-4-基)苯基]对氨羰基苯甲酸；N-[3-(6，7-二甲氧基-2-甲基氨基喹唑啉-4-基)苯基]对氨羰基苯甲酸盐酸盐；N-[3-(6，7-二甲氧基-2-甲基氨基喹唑啉-4-基)苯基]-N′，N′-二甲基对苯二甲酰胺；乙基N-[3-(6，7-二甲氧基-2-甲基氨基喹唑啉-4-基)苯基]对氨羰基苯甲酸；N-[3-(6，7-二甲氧基-2-甲基氨基喹唑啉-4-基)苯基]-N′-甲基对苯二甲酰胺；丙基N-[3-(6，7-二甲氧基-2-甲基氨基喹唑啉-4-基)苯基]对氨羰基苯甲酸；异丙基N-[3-(6，7-二甲氧基-2-甲基氨基喹唑啉-4-基)苯基]对氨羰基苯甲酸；N-[3-(6，7-二甲氧基-2-甲基氨基喹唑啉-4-基]-N′-乙基对苯二甲酰胺；N-[3-(6，7-二甲氧基-2-甲基氨基喹唑啉-4-基)苯基]-N′-丙基对苯二甲酰胺；N-[3-(6，7-二甲氧基-2-甲基氨基喹唑啉-4-基)苯基]-N′-异丙基对苯本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种局部配制品，该局部配制品包含有效量的由式(I)表示的化合物、其盐或其水合物，

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.06.07 US 62/347,006;2017.01.24 US 62/449,753;1.一种局部配制品，该局部配制品包含有效量的由式(I)表示的化合物、其盐或其水合物，其中R表示羟基、任选地被C1-6烷氧基取代的C1-6烷氧基、或任选地被C1-6烷基取代的氨基；溶剂；以及碱，其中该局部配制品包含按重量计大于约30％的溶剂。2.如权利要求1所述的局部配制品，其中该碱的量是按该局部配制品的重量计约0.001％至小于约10％。3.如权利要求1所述的局部配制品，其中该由式(I)表示的化合物的量是按该局部配制品的重量计约0.2％至约0.9％。4.如权利要求1所述的局部配制品，其中该由式(I)表示的化合物的量是按该局部配制品的重量计约0.5％。5.如权利要求1所述的局部配制品，该局部配制品进一步包含吸收促进剂、防渗出剂、水或它们的组合。6.如权利要求5所述的局部配制品，其中该防渗出剂是两种或更多种防渗出剂。7.如权利要求5所述的局部配制品，其中该防渗出剂的总量是按该局部配制品的重量计大于约40％。8.如权利要求5所述的局部配制品，其中该吸收促进剂的量是按该局部配制品的重量计约5％至约20％。9.如权利要求5所述的局部配制品，其中该溶剂和该吸收促进剂的和是按该局部配制品的重量计约35％至约70％。10.如权利要求1所述的局部配制品，其中该碱选自下组，该组由以下组成：凡士林、石蜡、液体石蜡、微晶蜡、巴西棕榈蜡、白蜂蜡以及它们的任何组合。11.如权利要求1所述的局部配制品，其中该溶剂选自下组，该组由以下组成：平均分子量为约200至约600的聚乙二醇、二丙二醇、苄醇、聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯、二乙二醇单乙醚、丙二醇、聚氧乙烯油基醚、聚氧乙烯辛基苯基醚、聚氧乙烯月桂基醚、聚氧乙烯蓖麻油、油酸以及它们的任何组合。12.如权利要求1所述的局部配制品，其中该溶剂是平均分子量为约200至约600的聚乙二醇。13.如权利要求1所述的局部配制品，其中该溶剂是平均分子量为约400的聚乙二...

【专利技术属性】
技术研发人员：阿穆布瑞什·维亚斯，竹本诚二，秋元义浩，
申请(专利权)人：德马特科学有限公司，卫材RD管理有限公司，阿穆布瑞什·维亚斯，竹本诚二，秋元义浩，
类型：发明
国别省市：瑞士,CH