癌症的联合治疗制造技术

本发明专利技术涉及癌症的治疗，具体来说涉及通过施用有效量的体积调节性阴离子通道调节剂(即VRAC调节剂)使癌细胞对抗癌疗法敏感的方法。

Combined treatment of cancer

The present invention relates to the treatment of cancer, in particular to a method of sensitizing cancer cells to anticancer therapy by applying an effective volume-regulated anion channel regulator (VRAC regulator).

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】癌症的联合治疗
本专利技术涉及癌症的治疗，具体来说涉及通过施用有效量的VRAC调节剂使癌细胞对抗癌治疗敏感的方法。背景癌症对我们的社会来说是一个压倒性的负担，2014年诊断出大约1400万新的癌症病例。尽管引入了许多新的治疗方式/选择，但是对施加的治疗的先天性(denovo)或获得性耐受仍然代表了癌症死亡的主要原因。体积调节性阴离子通道(VRAC)存在于大多数哺乳动物细胞中。VRAC的一个重要功能是细胞体积调节。当细胞在低渗溶液中膨胀时，这些通道被激活，并且氯离子与钾离子(经由钾通道)和水并行地流出细胞，从而恢复原始细胞体积。能够阻断VRAC活性的化合物在Helix等人,J.MembraneBiol.196(2003)中表征。例如，NS3728(Endovion；SCO-101)是强效口服活性VRAC阻断剂。WO98/47879和WO00/24707公开了VRAC调节剂，包括NS3728，以及它们在治疗镰状细胞性贫血中的用途。WO2004/012733公开了VRAC调节剂，包括NS3728，以及它们在治疗对抗血管生成疗法特别是抗转移治疗有响应的疾病中的用途。先前的研究已经表明VR本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种使癌细胞对抗癌治疗剂敏感的方法，包括向有此需要的受试者施用有效量的VRAC调节剂。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.05.17 DK PA2016703251.一种使癌细胞对抗癌治疗剂敏感的方法，包括向有此需要的受试者施用有效量的VRAC调节剂。2.一种增强抗癌治疗剂的治疗效果的方法，包括向有此需要的受试者施用有效量的VRAC调节剂。3.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述VRAC调节剂与抗癌治疗剂共同施用。4.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述抗癌治疗剂是化疗剂，所述化疗剂选自拓扑异构酶抑制剂、抗激素剂、烷化剂、有丝分裂抑制剂、抗代谢物、抗肿瘤抗生素、皮质类固醇、靶向抗癌疗法、分化剂和免疫疗法。5.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述抗癌治疗剂是拓扑异构酶抑制剂，如拓扑异构酶I抑制剂，例如伊立替康或其活性代谢物SN-38。6.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中a.所述抗癌治疗剂包括拓扑异构酶抑制剂，如拓扑异构酶I抑制剂，例如伊立替康，b.所述VRAC抑制剂是NS3728，并且c.所述癌症是结肠直肠癌，如伊立替康耐受的结肠直肠癌，任选地其中所述结肠直肠癌是转移性结肠直肠癌。7.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述抗癌治疗剂是抗激素剂，如抗雌激素、抗孕激素或抗雄激素，并且所述癌症是类固醇激素受体阳性癌症。8.根据权利要求7所述的方法，其中所述抗激素剂是抗雌激素剂，如氟维司群或他莫昔芬。9.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中a.所述抗癌治疗剂包括抗雌激素，例如氟维司群或他莫昔芬，b.所述VRAC抑制剂是NS3728，并且c.所述癌症是雌激素受体阳性癌症，如氟维司群或他莫昔芬耐受的癌症，优选地其中所述雌激素受体阳性癌症是乳腺癌，任选地其中所述乳腺癌是转移性乳腺癌。10.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述抗癌治疗剂是烷化剂，如替莫唑胺。11.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述抗癌治疗剂是有丝分裂抑制剂，如紫杉醇或多西他赛。12.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述抗癌治疗剂是抗代谢物，如5-氟尿嘧啶(5-FU)。13.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述治疗是协同治疗。14.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中施用所述VRAC调节剂允许以亚治疗剂量(低于正常剂量)施用化疗剂。15.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述VRAC调节剂与抗癌治疗剂共同施用，从而增强所述抗癌治疗剂的效果。16.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述VRAC调节剂在施加抗癌治疗剂之前和/或同时和/或之后施用。17.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述VRAC调节剂在施加抗癌治疗剂之前施用。18.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中施用VRAC调节剂增强所述抗癌治疗剂的临床效果。19.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述VRAC调节剂是VRAC阻断剂，优选地其IC50为5μM或更低，如3μM或更低，例如1μM或更低，如0.5μM或更低，例如0.1μM或或更低，如10nM或更低，例如5nM或更低。20.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述VRAC调节剂选自NS3728、NS3623、NS3749和他莫昔芬。21.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述VRAC调节剂是通式I的化合物或其药学上可接受的盐：其中R2表示四唑基；并且R3、R4、R5、R6、R12、R13、R14、R15和R16彼此独立地表示氢、卤素、三氟甲基、硝基、烷基、烷基羰基、-NRaRb、-NRa-CO-Rb、苯基或杂芳基；该苯基任选地被卤素、三氟甲基、硝基、-CO-NHRc、-CO-O-Rc或-CO-NR’R”取代；其中Rc是氢、烷基或苯基；R’和R”彼此独立地是氢或烷基；或R’和R”与它们所连接的氮一起形成5至7元杂环，该环可以任选地包含一个氧原子和/或一个另外的氮原子和/或一个碳碳双键和/或一个碳氮双键作为环成员；并且该杂环可以任选地被烷基取代；Ra和Rb彼此独立地是氢或烷基；或者R15和R16或R14和R15与它们所连接的苯环一起形成萘环或茚满环；并且R3、R4、R5、R6、R12和R13以及R14、R15和R16中剩余的一个如上文所定义。22.根据权利要求21所述的方法，其中R3、R5和R6表示氢；并且R4表示卤素。23.根据权利要求21所述的方法，其中R3、R5和R6表示氢；并且R4表示被三氟甲基、硝基或-CO-NHRc取代的苯基；其中Rc是苯基。24.根据权利要求21所述的方法，其中所述化合物是N-4-硝基苯基-N′-[4-溴-2-(1-H-四唑-5-基)苯基]脲；NS3749N-3,5-二(三氟甲基)苯基-N′-[4-溴-2-(1-H-四唑-5-基)苯基]脲；NS3728N-3-三氟甲基苯基-N’-[4-(3-硝基苯基)-2-(1-H-四唑-5-基)苯基]脲；NS3642N-3-三氟甲基苯基-N’-[4-(4-苯胺基羰基苯基)-2-(1-H-四唑-5-基)苯基]脲；NS3656N-3-三氟甲基苯基-N’-[4-(4-三氟甲基苯基)-2-(1-H-四唑-5-基)苯基]脲；NS3638N-(3-三氟甲基-苯基)-N′-[2-(1-H-四唑-5-基)-苯基]脲；NS1082N-(3-三氟甲基-苯基)-N′-[4-溴-2-(1-H-四唑-5-基)-苯基]脲；NS3623N-(3-三氟甲基-苯基)-N′-[4-苯基-2-(1-H-四唑-5-基)-苯基]脲；NS3625N-(3-氯-苯基)-N′-[2-(1-H-四唑-5-基)-苯基]脲...

【专利技术属性】
技术研发人员：N·A·布吕纳，P·克里斯托弗森，J·斯滕翁，J·利希滕贝格，A·图加德，
申请(专利权)人：斯坎丁肿瘤公司，
类型：发明
国别省市：丹麦,DK