一种可注射的高载药量的紫杉醇凝胶及其制备方法和应用技术

本发明专利技术公开了一种可注射的高载药量的紫杉醇凝胶及其制备方法和应用。所述凝胶包括紫杉醇、有机良溶剂和水相不良溶剂，制备该凝胶时，按照配方量称取紫杉醇溶解在有机良溶剂中，10‑80℃超声溶解后，加入水相不良溶剂，再次超声分散后，静置一段时间，即制得高载药量的紫杉醇凝胶。本发明专利技术的凝胶制备方法简单，而且无需对紫杉醇药物改性修饰，也不需要借助其它的凝胶载体，从而避免了药物活性降低和载体带来毒副作用的问题，同时具有高的载药量可以减少给药次数，具有较好的应用前景。

Injectable paclitaxel gel with high drug loading and preparation method and application thereof

The invention discloses an injectable high loading drug paclitaxel gel and a preparation method and application thereof. The gel comprises paclitaxel, organic good solvent and bad aqueous phase solvent. When preparing the gel, the paclitaxel is dissolved in organic good solvent according to the formula amount. After dissolving at 10? 80 degrees C, the aqueous solution is added to the bad solvent, and then dispersed for a period of time after ultrasonic dispersion. The gel preparation method of the invention is simple, and does not need to modify the paclitaxel drug, nor does it need to use other gel carriers, thereby avoiding the problem of reducing the activity of the medicine and the side effects caused by the carrier. At the same time, it has high drug loading and can reduce the times of administration, and has good application prospects.

【技术实现步骤摘要】
一种可注射的高载药量的紫杉醇凝胶及其制备方法和应用
本专利技术属于药物制剂领域，具体涉及一种可注射的高载药量的紫杉醇凝胶及其制备方法和应用。
技术介绍
紫杉醇是20世纪90年代应用于临床的新一代广谱抗癌药，其水溶性差，临床上最早使用的紫杉醇制剂(Taxol)是以聚氧乙烯蓖麻油和无水乙醇混合液(1:1)作为助溶剂，给药前用生理盐水或者5％葡萄糖液稀释后注射使用。助溶剂会导致多种不良反应，非常明确的包括过敏反应和神经毒性，过敏反应发生率39％，其中严重过敏反应发生率2％，一旦发生，将严重危及病人生命。为预防紫杉醇的过敏反应，用药前30分钟必须做抗过敏的预处理。给药方案复杂，而且用药不能太快，注射一次紫杉醇需要长达三个小时。此外，聚氧乙烯蓖麻油在血循环中形成的小微粒会将紫杉醇分子包裹，阻碍药物作用。为了解决紫杉醇水溶性差和助溶剂具有毒副作用的问题，研究了更多的给药方法。例如，阿博利斯的白蛋白结合紫杉醇制剂(Abraxane)，通过用纳米尺寸的人血白蛋白来结合紫杉醇，增加药物在肿瘤组织的富集，提高了疗效，无需预处理，且毒副作用降低，静脉注射时间缩短至30min，甚至在一些紫杉醇本身无效的癌症类型中展现了疗效。但是该制剂涉及大分子蛋白的制备、修饰，生产条件和工艺都十分苛刻，成本高，仿制难度大。韩国率先上市的注射用紫杉醇胶束(Genexol-PM)，根据聚合物分子间的氢键、静电作用和范德华力自发组装形成核-壳结构的胶束，紫杉醇被包裹于疏水性内核中。在药物递送过程中，聚合物胶束能使药物保持良好的药代动力学特征、药理学特性及稳定性，从而达到更好地治愈疾病的目的，与传统的紫杉醇相比，GPM表现出更高的人体耐受性和更好的抗肿瘤效果。但GPM载药量低，胶束处于亚稳态，稳定性较差，其溶液在室温条件下的稳定时间不超过24h。凝胶作为一种药物载体，用于皮下局部注射，能够将药物最大程度地富集在肿瘤组织区域，而具有缓释功能的凝胶则大大减少了给药次数和用药周期，避免不必要的毒副作用，提高治疗效果。然而，从目前众多的研究结果来看，紫杉醇载药凝胶体系均需要借助其他载体或将紫杉醇进行修饰来构建凝胶。专利CN105796482A公布了一种紫杉醇缓释温敏凝胶，具有较好的凝胶强度且能够持续7天释放紫杉醇，但是需要大量的基于Soluplus的温敏凝胶基质，紫杉醇含量仅为0.01％～5％，载药量低。专利CN108096184A从天然产物中提取出凝胶质，利用天然产物凝胶质构建了一种具有增强抗肿瘤药物活性的凝胶药物载药体系，使用该药物体系能够增强抗肿瘤药物治疗效果，然而天然产物凝胶质提取工艺复杂。专利CN104721131A基于温敏性嵌段聚合物聚乙二醇-聚己内酯-聚乙二醇材料，构建了包含有紫杉醇药物的原位凝胶体系。专利CN108033996A通过对紫杉醇进行多肽修饰，通过水解作用构建出基于紫杉醇前药的凝胶体系。专利CN107952079A公开以Pt类抗肿瘤药物与两亲性嵌段共聚物化学键合得到的含Pt的两亲性嵌段共聚物为凝胶载体材料的紫杉醇热致凝胶。毛丽娜在《小分子水凝胶用作紫杉醇药物载体的研究》及专利CN102532263A中，设计通过小分子短肽FFFKESSEE或者KESSEE把紫杉醇衍生物和地塞米松衍生物连接起来，并引入二硫键化合物，从而使成胶前体分子在谷胱甘肽、二硫苏糖醇等还原剂作用下形成小分子水凝胶。总结以上众多与紫杉醇凝胶相关的现有技术发现，目前用于紫杉醇的凝胶缓释体系往往需要借助一定的载体，不仅增加了体系的复杂性、降低了载药量、还要考虑载体的毒副作用和生物相容性，而基于紫杉醇药物修饰构建的凝胶却又面临着药物活性损失的风险。总而言之，目前还没有一种令人满意的高载药量紫杉醇凝胶的研究报道出现。
技术实现思路
针对现有技术存在的问题，本专利技术的专利技术人根据实验过程中偶然发现的紫杉醇自身具有的特点，提供了一种基于紫杉醇药物构建的凝胶体系，该体系具有载药量高的优点，同时制备方法简单，操作简便，可以将其注射到体内原位形成凝胶缓慢释放药物，在抗肿瘤领域具有较好的应用前景。本专利技术采用的技术方案如下：一种可注射的高载药量的紫杉醇凝胶，包括紫杉醇、有机良溶剂和水相不良溶剂。进一步地，上述高载药量的紫杉醇凝胶，其中紫杉醇的含量为5-120mg/mL；优选紫杉醇的含量为10-100mg/mL；更优选紫杉醇的含量为10-80mg/mL。进一步地，上述可注射的高载药量的紫杉醇凝胶，其中有机良溶剂和水相不良溶剂的体积比为10:(1-10)；优选有机良溶剂和水相不良溶剂的体积比为10:(2-9)；更优选有机良溶剂和水相不良溶剂的体积比为10:(3-8)。进一步地，上述可注射的高载药量的紫杉醇凝胶，以重量百分数％计，含有0.25-12％的紫杉醇，55-80％的有机良溶剂和11-44％的水相不良溶剂；优选地，所述凝胶含有0.55-12％的紫杉醇，58-79％的有机良溶剂和14-41％的水相不良溶剂；更优地，所述凝胶含有0.57-6％的紫杉醇，58-77％的有机良溶剂和17-41％的水相不良溶剂。进一步地，上述可注射的高载药量的紫杉醇凝胶，所述水相不良溶剂为蒸馏水或含有磷酸、磷酸盐、盐酸、盐酸盐、钾盐、钠盐、氨基酸、钙盐、镁盐、锌盐、葡萄糖等一种或多种的溶液；优选为磷酸盐缓冲溶液。进一步地，上述可注射的高载药量的紫杉醇凝胶，所述水相不良溶剂为低渗或等渗溶液。进一步地，上述可注射的高载药量的紫杉醇凝胶，所述有机良溶剂选自药学上可接受的醇类溶剂、酮类溶剂、酯类溶剂、醚类溶剂和酰胺类溶剂等。进一步地，本专利技术作为有机良溶剂的醇类溶剂选自聚乙二醇和乙醇中的一种或多种的混合溶剂。优选醇类溶剂为聚乙二醇中的一种或多种。所述聚乙二醇包括但不限于PEG200、PEG400和PEG600中的一种或多种；优选为PEG400。进一步地，上述可注射的高载药量的紫杉醇凝胶，还包括一种或一种以上的选自下述的联用药物：抗肿瘤药物、抗炎药物和染料类药物。进一步地，所述抗肿瘤药物包括但不限于多西紫杉醇、环磷酰胺、卡莫司汀、尼莫司汀、喜树碱、10-羟基喜树碱、鲁比替康、9-氨基喜树碱、顺铂、卡铂、长春碱、长春新碱、卡倍他滨、去甲基斑蝥素、多柔比星、表柔比星、柔红霉素、阿霉素、奥沙利泊、吉西他滨、培美曲赛、替莫唑胺、替尼泊苷、依托泊苷、长春地辛、长春氟宁、长春瑞宾、替加氟、阿糖胞苷、甲氨蝶呤、丝裂霉素、米托蒽醌、拓扑替康、伊立替康等；所述抗炎药物包括但不限于阿司匹林、水杨酸镁、水杨酸钠、水杨酸胆碱镁、二氟尼柳、双水杨酸酯、布洛芬、吲哚美辛、氟比布洛芬、苯氧基布洛芬、萘普生、萘丁美酮、吡罗昔康、保泰松、双氯灭痛、芬洛芬、酮基布洛芬、酮咯酸、四氯芬那酸、舒林酸、托美丁、地塞米松等；所述染料类药物包括但不限于荧光素类染料，如异硫氰酸荧光素、羟基荧光素、四氯荧光素等及其类似物；罗丹明类染料，如红色罗丹明、四甲基罗丹明、罗丹明B等；Cy系列菁染料，如Cy2、Cy3、Cy3B、Cy3.5、Cy5、Cy5.5、Cy7；Alexa系列染料，如AlexaFluor350、AlexaFluor405、AlexaFluor430、AlexaFluor488、AlexaFluor532、AlexaFluor546、AlexaFluor555、本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种可注射的高载药量的紫杉醇凝胶，其特征在于，包括紫杉醇、有机良溶剂和水相不良溶剂。

【技术特征摘要】
1.一种可注射的高载药量的紫杉醇凝胶，其特征在于，包括紫杉醇、有机良溶剂和水相不良溶剂。2.根据权利要求1所述的可注射的高载药量的紫杉醇凝胶，其特征在于，其中紫杉醇的含量为5-120mg/mL；优选紫杉醇的含量为10-100mg/mL；更优选紫杉醇的含量为10-80mg/mL。3.根据权利要求2所述的可注射的高载药量的紫杉醇凝胶，其特征在于，其中有机良溶剂和水相不良溶剂的体积比为10:(1-10)；优选有机良溶剂和水相不良溶剂的体积比为10:(2-9)；更优选有机良溶剂和水相不良溶剂的体积比为10:(3-8)。4.根据权利要求1所述的可注射的高载药量的紫杉醇凝胶，其特征在于，以重量百分数％计，含有0.25-12％的紫杉醇，55-80％的有机良溶剂和11-44％的水相不良溶剂；优选地，所述凝胶含有0.55-12％的紫杉醇，58-79％的有机良溶剂和14-41％的水相不良溶剂；更优地，所述凝胶含有0.57-6％的紫杉醇，58-77％的有机良溶剂和17-41％的水相不良溶剂。5.根据权利要求1所述的可注射的高载药量的紫杉醇凝胶，其特征在于，所述水相不良溶剂为蒸馏水或含有磷酸、磷酸盐、盐酸、盐酸盐、钾盐、钠盐、氨基酸、钙盐、镁盐、锌盐、葡萄糖中一种或多种的溶液；优选为磷酸盐缓冲溶液；优选所述水相不良溶剂为低渗或等渗溶液。6.根据权利要求1所述的可注射的高载药量的紫杉醇凝胶，其特征在于，所述有机良溶剂选自药学上可接受的醇类溶剂、酮类溶剂、酯类溶剂、醚类溶剂或酰胺类溶剂。7.根据权利要求6所述的可注射的高载药量的紫杉醇凝胶，其特征在于，所述醇类溶剂选自聚乙二醇和乙醇中的一种或多种的混合溶剂；优选醇类溶剂为聚乙二醇中的一种或多种；更优选为PEG200、PEG400和PEG600中的一种或多种；最优选为PEG400。8.根据权利要求1-7任意一项所述的可注射的高载药量的紫杉醇凝胶，其特征在于，还包括一种或一种以上的选自下述的联用药物：抗肿瘤药物、抗炎药物或染...

【专利技术属性】
技术研发人员：罗祥林，张奎，
申请(专利权)人：四川大学，
类型：发明
国别省市：四川,51