克立硼罗立方液晶凝胶制剂及其制备方法技术

本发明专利技术涉及一种克立硼罗立方液晶凝胶制剂及其制备方法。本发明专利技术的克立硼罗立方液晶凝胶制剂，以制剂的总质量为基准，包括以下重量百分比的组分：液晶载体材料：20‑60％；克立硼罗：0.1％‑5％；1,2‑丙二醇：0‑20％；其余为水；所述液晶载体材料选自甘油单油酸酯。本发明专利技术的克立硼罗立方液晶凝胶制剂具有无刺激、角质层透过率高、缓释效果显著、皮肤靶向性好等优点。

Cubic boron liquid gel preparation and its preparation method

The invention relates to a cubic boron liquid gel preparation and a preparation method thereof. The invention is based on the overall quality of the preparation, which includes the following weight percentage components: liquid crystal carrier material: 20, 60%; Keli Boro: 0.1%; 5%; 1,2 propanediol: 0 20%; the rest is water; the liquid crystal carrier material is selected from glycerol monooleate. The cubic liquid crystal gel preparation of the invention has the advantages of no stimulation, high cuticle transmission rate, significant sustained release effect and good skin targeting.

【技术实现步骤摘要】
克立硼罗立方液晶凝胶制剂及其制备方法
本专利技术涉及药物制剂领域，特别是涉及一种克立硼罗立方液晶凝胶制剂及其制备方法。
技术介绍
克立硼罗，英文名为Crisaborole，化学结构式如下：克立硼罗2016年12月14日获得美国FDA批准上市，由Anacor制药研发，商品名为克立硼罗是一种磷酸二酯酶-4(PDE-4)抑制剂，这种抑制导致细胞内环磷酸腺苷(cAMP)水平增高；用于2岁及以上患者的轻度至中度过敏性皮炎的局部治疗，上市的剂型是一种局部外用软膏。传统的软膏透皮制剂吸收的途径主要有皮肤附属器和角质层，由于皮肤附属器官(如毛囊、皮脂腺)的比例只占皮肤面积的0.1％，对吸收的贡献很小。因此角质层途径是药物透皮吸收的主要途径，但是由于表皮的角质层是一种非常致密的“砖墙”结构，药物直接穿透角质细胞扩散阻力较大，只有极少数的药物分子经细胞间隙扩散通过角质层。由于角质层的特殊性质导致传统透皮制剂吸收较低，且由于不具有皮肤靶向性导致相对较多的药物进入血液从而产生不必要的副作用。另外由于上市的传统软膏剂中含有大量凡士林，使用过程中有强烈的油腻感，患者使用体验较差。因此，仍然存在一定的毒副作用以及使用依从性较差等问题，限制了克立硼罗软膏在临床上的推广使用。进一步筛选低毒、高效、高顺应性的克立硼罗经皮吸收制剂仍然具有重要意义。液晶(liquidcrystalline)是长程有序、短成无序的分子聚合体，是物质三态之外的第四态，是介于固态和液态之间的热力学稳定的中间相态，它一方面具有像液体一样的流动性和连续性，另一方面又具有像晶体一样的各向异性，是一类具有特殊结构的物质。两亲性脂质体液晶材料与水接触后一般先自发形成热力学稳定的脂质双层，再重组成具有各种形状和结构液晶体系，如层状液晶结构，立方晶结构等。其中，立方液晶凝胶，具有独特的内部双水道结构，构成了三维延伸的双连续的类似“蜂窝状”结构。
技术实现思路
基于此，本专利技术提供了一种克立硼罗立方液晶凝胶制剂及其制备方法，以克服现有技术存在的皮肤透过性差、皮肤靶向性差等缺点。具体技术方案如下：一种克立硼罗立方液晶凝胶制剂，以制剂的总质量为基准，包括以下重量百分比的组分：液晶载体材料：20-60％；克立硼罗：0.1-5％；1,2-丙二醇：0-20％；其余为水；所述液晶载体材料为甘油单油酸酯。本专利技术的另一目的是提供一种上述克立硼罗立方液晶凝胶制剂的制备方法，包括以下步骤：(1)将液晶载体材料和丙二醇两者于35～85℃混合，加入克立硼罗，搅拌至溶解，得到混合物A；(2)将混合物A与水混合，得到混合物B；(3)混合物B在20-40℃放置5-10天，即形成克立硼罗立方液晶凝胶。本专利技术的克立硼罗立方液晶凝胶制剂具有以下优点和有益效果：本专利技术的专利技术人发现，在克立硼罗液晶凝胶的制备过程中，有机相的选择和液晶载体材料的选择十分关键。本专利技术选择丙二醇为有机相，选择甘油单油酸酯作为液晶载体材料。丙二醇可以与液晶载体材料形成液晶界面；甘油单油酸酯形成的立方液晶内部结构是三维延伸的,属于双连续的网络结构,具有独特的内部双水道结构,在充分溶胀情况下,黏度和膜强度都很大,有利于立方液晶包裹药物,提高药物的稳定性。将丙二醇与甘油单油酸酯和水按特定的配比混合，得到透明、质地均一、缓释效果显著的三元体系的立方液晶凝胶制剂。丙二醇、水、甘油单油酸酯形成的立方液晶凝胶具有巨大的表面积和独特的三维晶格结构，对克立硼罗具有良好的溶解性和稳定作用。载药的立方液晶凝胶制剂可经分子间隙穿透致密的“角质层砖墙”，并在真皮层形成药物贮库，持续释放，达到皮肤靶向以及缓慢释放的效果。本专利技术的克立硼罗液晶凝胶制剂还具有原位生物高粘附性，液晶层对溃疡、易感部位具有暂时保护作用，对皮肤无刺激。此外，本专利技术的克立硼罗立方液晶凝胶制剂的制备方法工艺简单，工艺重复性好，生产成本较低，有利于工业化生产，具有良好的应用前景。附图说明图1为克立硼罗立方液晶凝胶在体外释放曲线；图2为克立硼罗立方液晶凝胶和软膏剂累计渗透量曲线。具体实施方式为了便于理解本专利技术，下面将参照实施例对本专利技术进行更全面的描述，以下给出了本专利技术的较佳实施例。但是，本专利技术可以以许多不同的形式来实现，并不限于本文所描述的实施例。提供这些实施例的目的是使对本专利技术的公开内容的理解更加透彻全面。除非另有定义，本文所使用的所有的技术和科学术语与属于本专利技术的
的技术人员通常理解的含义相同。在本专利技术的说明书中所使用的术语只是为了描述具体的实施例的目的，不是旨在于限制本专利技术。本文所使用的术语“和/或”包括一个或多个相关的所列项目的任意的和所有的组合。一种克立硼罗立方液晶凝胶制剂，以制剂的总质量为基准，包括以下重量百分比的组分：液晶载体材料：20-60％；克立硼罗：0.1％-5％；1,2-丙二醇：0-20％；其余为水；所述液晶载体材料为甘油单油酸酯。优选地，本专利技术的克立硼罗立方液晶凝胶制剂，以制剂的总质量为基准，包括以下重量百分比的组分：液晶载体材料：20-60％；克立硼罗：0.5-5％；1,2-丙二醇：5-15％；其余为水。优选地，本专利技术的克立硼罗立方液晶凝胶制剂，以制剂的总质量为基准，包括以下重量百分比的组分：液晶载体材料：20-60％；克立硼罗：0.5-1.5％；1,2-丙二醇：5-15％；其余为水。进一步优选地，本专利技术的克立硼罗立方液晶凝胶制剂，以制剂的总质量为基准，包括以下重量百分比的组分：液晶载体材料：20-40％；克立硼罗：0.8-1.2％；1,2-丙二醇：8-12％；其余为水。将液晶载体材料、克立硼罗、1,2-丙二醇、水的配比进行进一步优化，所得到的克立硼罗立方液晶凝胶制剂具有更好的外观质地和缓释能力。在一些实施例中，液晶载体材料与1,2-丙二醇的重量比优选为(2.5-3.5:1)；由此比例制备得到的克立硼罗立方液晶凝胶制剂，具有更佳的质地和缓释性能。在其中一些实施例中，本专利技术的克立硼罗立方液晶凝胶制剂还包括抗氧剂、防腐剂中的至少一种；具体地，所述防腐剂包括下列的至少一种：对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、对羟基苯甲酸丁酯、山梨酸和苯甲醇；所述抗氧剂包括下列的至少一种：没食子酸丙酯、丁基羟基茴香醚、二丁基羟基甲苯、柠檬酸、EDTA及其盐类和生育酚。本专利技术的克立硼罗立方液晶凝胶制剂的制备工艺，包括以下步骤：(1)将液晶载体材料和丙二醇两者于35～85℃混合，加入克立硼罗，搅拌至溶解，得到混合物A；(2)将混合物A与水混合，得到混合物B；(3)混合物B在20-40℃放置5-10天，即形成克立硼罗立方液晶凝胶。优选地，步骤(1)中，液晶载体材料和丙二醇于35～65℃混合。优选地，步骤(3)中，所述混合物B在20-40℃放置的时间为7天-9天。具体地，步骤(2)中，所述混合方式为涡旋、手动搅拌或机动搅拌。以下结合具体实施例以及附图对本专利技术的克立硼罗立方液晶凝胶及其制备方法作进一步详细的说明。以下实施例中所用的材料、试剂等如无特殊说明，均可从商业途径得到。一、克立硼罗立方液晶凝胶的制备表1克立硼罗立方液晶凝胶处方(％：重量百分比)表1中各处方的制备：处方1-3：二元体系的克立硼罗立方液晶凝胶的制备按表1中的质量比称取适量的甘油单油酸酯和克立硼罗于45℃水浴上充分溶解混合均匀，再加入处本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种克立硼罗立方液晶凝胶制剂，其特征在于，以制剂的总质量为基准，包括以下重量百分比的组分：液晶载体材料：20‑60％；克立硼罗：0.1‑5％；1,2‑丙二醇：0‑20％；其余为水；所述液晶载体材料为甘油单油酸酯。

【技术特征摘要】
1.一种克立硼罗立方液晶凝胶制剂，其特征在于，以制剂的总质量为基准，包括以下重量百分比的组分：液晶载体材料：20-60％；克立硼罗：0.1-5％；1,2-丙二醇：0-20％；其余为水；所述液晶载体材料为甘油单油酸酯。2.根据权利要求1所述的克立硼罗立方液晶凝胶制剂，其特征在于，以制剂的总质量为基准，包括以下重量百分比的组分：液晶载体材料：20-60％；克立硼罗：0.5-1.5％；1,2-丙二醇：5-15％；其余为水。3.根据权利要求2所述的克立硼罗立方液晶凝胶制剂，其特征在于，以制剂的总质量为基准，包括以下重量百分比的组分：液晶载体材料：20-40％；克立硼罗：0.8-1.2％；1,2-丙二醇：8-12％；其余为水。4.根据权利要求1所述的克立硼罗立方液晶凝胶制剂，其特征在于，所述液晶载体材料与1,2-丙二醇的重量比为(2.5-3.5):1。5.根据权利要求1-4任一项所述的克立硼罗立方液晶凝胶制剂，其特征在于，还包括抗氧剂、防腐剂中的至少一种。6.根据权利要求5所述的克立硼罗立方液...

【专利技术属性】
技术研发人员：胡春丽，陈水艳，
申请(专利权)人：广州迈康药业科技有限公司，
类型：发明
国别省市：广东,44