一种吲哚甲醛的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种吲哚甲醛的制备方法,即2‑[4‑[[2‑(1‑吡咯基)乙基]氨基]喹唑啉‑2‑基]‑1H‑吲哚‑3‑甲醛（Ⅰ）的制备方法，属于化学药物中间体制备方法技术领域，利用1H‑吲哚‑2‑甲酸、2‑氨基苯甲酰胺和2‑吡咯烷基乙胺为原料，经酰化、环合、Vilsmeier反应和缩合反应制备吲哚甲醛（Ⅰ）。本发明专利技术方法采用相对廉价易得的原料，操作安全便捷，条件温和，收率较高。

A preparation method of indole formaldehyde

The invention discloses a preparation method of indoleformaldehyde, that is, a preparation method of 2 [4 [[2 [[pypypypypyrroliyl ethyl] amino]quinazoline quiquinazoline 2 base] 11H indindindindole 8209 3 formaldalalaldehyde (I) preparation method method method, belonging to the technical field of chemical drug intermediate preparation method, using 1H indindole 2 2 formaldic acid, 2 methyl acid, 2 8209;aminaminaminaminaminaminaminaminamide, 2-aminaminaminaminAlkyl ethylamine as raw material was acylated, cyclized and Vilsmeier. The preparation of indole formaldehyde by reaction and condensation (I). The method of the invention adopts relatively cheap and readily available raw materials, has safe and convenient operation, mild conditions and high yield.

【技术实现步骤摘要】
一种吲哚甲醛的制备方法
本专利技术属于化学药物中间体制备方法
，具体涉及一种2-[4-[[2-(1-吡咯基)乙基]氨基]喹唑啉-2-基]-1H-吲哚-3-甲醛(Ⅰ)的制备方法。
技术介绍
2-[4-[[2-(1-吡咯基)乙基]氨基]喹唑啉-2-基]-1H-吲哚-3-甲醛(Ⅰ)，结构如式(Ⅰ)所示，是一个结构新颖、具有开发为新型抗肥胖症新药潜力的候选化合物。当今，经济的快速发展显著提高了人类的生活水平，但全球患有肥胖症的人数也明显增加。肥胖症作为一种流行性疾病，同时伴随高血压、高血糖、心脏病等多种并发疾病，已经严重影响人类的生存质量。国内外公开的有关吲哚甲醛(Ⅰ)制备的主要有以下2种：1)邻氨基苯甲酰胺为原料，经与原丙酸三乙酯反应后溴代，然后依次经与苯肼的亲核取代、消除，环合，乙酸铵/DMSO-H2O引入醛基，氯化亚砜氯代，与1-(2-氨乙基)吡咯烷的亲核取代反应等，共7步反应得目标化合物吲哚甲醛(Ⅰ)，总收率约9％，该方法步骤繁琐，产品总收率低，不适合工业化生产；2)1H-吲哚-2-甲酸(Ⅱ)和邻氨基苯甲酰胺在N,N'-二环己基碳二亚胺作用下进行缩合得N-(2-氨甲酰基苯基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(4)，再用金属钠脱氢进行环合，最后用POCl3/DMF在吲哚3-位引入醛基。该路线步骤短，但反应使用POCl3，环境不友好，不适宜放大生产。
技术实现思路
本专利技术提供了一种2-[4-[[2-(1-吡咯基)乙基]氨基]喹唑啉-2-基]-1H-吲哚-3-甲醛(Ⅰ)的制备方法，该方法以1H-吲哚-2-甲酸(Ⅱ)、2-氨基苯甲酰胺和2-吡咯烷基乙胺为原料，经酰化、环合、Vilsmeier反应和缩合反应制备吲哚甲醛(Ⅰ)。本专利技术方法采用相对廉价易得的原料，操作安全便捷，条件温和，收率较高，具有较高的工业化价值。一种吲哚甲醛的制备方法,该吲哚甲醛名称为：2-[4-[[2-(1-吡咯基)乙基]氨基]喹唑啉-2-基]-1H-吲哚-3-甲醛(Ⅰ)，包括如下步骤：a、将1H-吲哚-2-甲酸(Ⅱ)、2-氨基苯甲酰胺、催化剂N,N-二甲基甲酰胺(DMF)和溶剂加入到反应器中搅拌，滴加双(三氯甲基)碳酸酯(BTC)甲苯溶液，经酰化反应得到N-(2-氨甲酰基苯基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(Ⅲ)；所述的1H-吲哚-2-甲酸(Ⅱ)和2-氨基苯甲酰胺投料摩尔比为1：1；催化剂DMF的用量为1H-吲哚-2-甲酸(Ⅱ)的20％～50％当量；BTC的用量为1H-吲哚-2-甲酸(Ⅱ)的0.35～0.5当量；所述溶剂选二氯甲烷、氯仿、和甲苯的一种或者几种组合；反应温度是50～100℃，反应时间为4～8小时；所述溶剂和1H-吲哚-2-甲酸(Ⅱ)的质量比1-10:1；b、将上述得到的N-(2-氨甲酰基苯基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(Ⅲ)、碱和溶剂加入到反应器中搅拌，经环合反应得到2-(1H-吲哚-2-基)喹唑啉-4(3H)-酮(Ⅳ)；所述的碱选自叔丁醇钾、叔丁醇钠、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠和碳酸钾的一种或者几种组合，其用量为N-(2-氨甲酰基苯基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(Ⅲ)的1.2～2.0当量；所述的溶剂选自甲醇、乙醇、甲苯和水一种或者几种组合；反应温度是60～100℃，反应时间为2～4小时；所述溶剂和N-(2-氨甲酰基苯基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(Ⅲ)的质量比1-10:1；c、将上述得到的2-(1H-吲哚-2-基)喹唑啉-4(3H)-酮(Ⅳ)、溶剂和催化剂DMF加入到反应器中，滴加BTC的溶液，经Vilsmeier反应得到2-(4-氯喹唑啉-2-基)-1H-吲哚-3-甲醛(Ⅴ)；BTC的用量为2-(1H-吲哚-2-基)喹唑啉-4(3H)-酮(Ⅳ)的0.7～1.0当量；所述的溶剂选自三氯甲烷、二氯甲烷、甲苯和苯一种或者几种组合；反应温度是10～50℃，反应时间为3～6小时；催化剂DMF的用量为20％～50％当量；溶剂和2-(1H-吲哚-2-基)喹唑啉-4(3H)-酮(Ⅳ)的质量比1-10:1；d、将上述得到的2-(4-氯喹唑啉-2-基)-1H-吲哚-3-甲醛(Ⅴ)、缚酸剂和溶剂加入到反应器中，搅拌均匀后滴加1-(2-氨乙基)吡咯烷溶液，所述的2-(4-氯喹唑啉-2-基)-1H-吲哚-3-甲醛(Ⅴ)和1-(2-氨乙基)吡咯烷投料摩尔比为1：1.0～1.5；缚酸剂为无水碳酸钠，用量为1H-吲哚-2-甲酸(Ⅱ)的1.0～1.5当量；反应温度为0～30℃，反应时间为2～5小时；经缩合反应得到2-[4-[[2-(1-吡咯基)乙基]氨基]喹唑啉-2-基]-1H-吲哚-3-甲醛(Ⅰ)；溶剂和2-(4-氯喹唑啉-2-基)-1H-吲哚-3-甲醛(Ⅴ)的质量比1-10:1；反应路线如下：所述步骤(a)中，所述的反应温度是70℃，反应时间为6小时。所述步骤(b)中，所述的反应温度是90℃，反应时间为3小时。所述步骤(c)中，所述的反应温度是40℃，反应时间为5小时。所述步骤(d)中，所述的缩合反应温度为20℃，反应时间为4小时。本专利技术同现有技术相比，其有益效果体现在：(1)以BTC作为酰化试剂和氯代试剂，副产物为二氧化碳，环境比较友好，工业化前景较好。(2)合成路线较短且采用都是比较成熟稳定的工艺，工艺安全性好，反应操作简单，产品收率高。(3)合成路线原子经济性好，环境比较友好。具体实施方式下面结合具体实施例对本专利技术的吲哚甲醛(Ⅰ)的制备方法做进一步详细的描述。实施例1：N-(2-氨甲酰基苯基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(Ⅲ)的制备。在1000mL密闭的四口反应瓶中，加入1H-吲哚-2-甲酸(Ⅱ)80.6克、51.9克BTC、0.73克DMF和甲苯300mL，搅拌控温100℃，反应3小时，缓慢滴加40mL吡啶和68.1克2-氨基苯甲酰胺的甲苯溶液，滴毕保温反应2小时，有大量白色固体析出，停止搅拌，冷却至室温后过滤，得白色固体N-(2-氨甲酰基苯基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(Ⅲ)128.3克，收率91.6％。实施例2：N-(2-氨甲酰基苯基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(Ⅲ)的制备。在1000mL密闭的四口反应瓶中，加入1H-吲哚-2-甲酸(Ⅱ)80.6克、51.9克BTC、0.73克DMF和氯仿300mL，搅拌控温70℃，反应3小时，缓慢滴加40mL吡啶和68.1克2-氨基苯甲酰胺的氯仿溶液，滴毕保温反应2小时，有大量白色固体析出，停止搅拌，冷却至室温后过滤，得白色固体N-(2-氨甲酰基苯基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(Ⅲ)115.2克，收率82.3％。实施例3：2-(1H-吲哚-2-基)喹唑啉-4(3H)-酮(Ⅳ)的制备。在1000mL密闭的四口反应瓶中，加入N-(2-氨甲酰基苯基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(Ⅲ)140.0克、氢氧化钠20.0克和水500mL，搅拌控温70℃，反应3小时，停止搅拌，冷却至室温后过滤，得白色固体2-(1H-吲哚-2-基)喹唑啉-4(3H)-酮(Ⅳ)99.6克，收率76.3％。实施例4：2-(1H-吲哚-2-基)喹唑啉-4(3H)-酮(Ⅳ)的制备。在1000mL密闭的四口反应瓶中，加入N-(2-氨甲酰基苯基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(Ⅲ)140.0克、叔丁醇钾56.1克和甲醇200mL，搅拌控温60℃，反应3小时，停止搅拌，冷却至室本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种吲哚甲醛的制备方法,该吲哚甲醛名称为：2‑[4‑[[2‑(1‑吡咯基)乙基]氨基]喹唑啉‑2‑基]‑1H‑吲哚‑3‑甲醛(Ⅰ)，其特征在于：a、将1H‑吲哚‑2‑甲酸(Ⅱ)、2‑氨基苯甲酰胺、催化剂N,N‑二甲基甲酰胺(DMF)和溶剂加入到反应器中搅拌，滴加双(三氯甲基)碳酸酯(BTC)甲苯溶液，经酰化反应得到N‑(2‑氨甲酰基苯基)‑1H‑吲哚‑2‑甲酰胺(Ⅲ)；所述的1H‑吲哚‑2‑甲酸(Ⅱ)和2‑氨基苯甲酰胺投料摩尔比为1：1；催化剂DMF的用量为1H‑吲哚‑2‑甲酸(Ⅱ)的20％～50％当量；BTC的用量为1H‑吲哚‑2‑甲酸(Ⅱ)的0.35～0.5当量；所述溶剂选二氯甲烷、氯仿、和甲苯的一种或者几种组合；反应温度是50～100℃，反应时间为4～8小时；所述溶剂和1H‑吲哚‑2‑甲酸(Ⅱ)的质量比1‑10:1；b、将上述得到的N‑(2‑氨甲酰基苯基)‑1H‑吲哚‑2‑甲酰胺(Ⅲ)、碱和溶剂加入到反应器中搅拌，经环合反应得到2‑(1H‑吲哚‑2‑基)喹唑啉‑4(3H)‑酮(Ⅳ)；所述的碱选自叔丁醇钾、叔丁醇钠、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠和碳酸钾的一种或者几种组合，其用量为N‑(2‑氨甲酰基苯基)‑1H‑吲哚‑2‑甲酰胺(Ⅲ)的1.2～2.0当量；所述的溶剂选自甲醇、乙醇、甲苯和水一种或者几种组合；反应温度是60～100℃，反应时间为2～4小时；所述溶剂和N‑(2‑氨甲酰基苯基)‑1H‑吲哚‑2‑甲酰胺(Ⅲ)的质量比1‑10:1；c、将上述得到的2‑(1H‑吲哚‑2‑基)喹唑啉‑4(3H)‑酮(Ⅳ)、溶剂和催化剂DMF加入到反应器中，滴加BTC的溶液，经Vilsmeier反应得到2‑(4‑氯喹唑啉‑2‑基)‑1H‑吲哚‑3‑甲醛(Ⅴ)；BTC的用量为2‑(1H‑吲哚‑2‑基)喹唑啉‑4(3H)‑酮(Ⅳ)的0.7～1.0当量；所述的溶剂选自三氯甲烷、二氯甲烷、甲苯和苯一种或者几种组合；反应温度是10～50℃，反应时间为3～6小时；催化剂DMF的用量为20％～50％当量；溶剂和2‑(1H‑吲哚‑2‑基)喹唑啉‑4(3H)‑酮(Ⅳ)的质量比1‑10:1；d、将上述得到的2‑(4‑氯喹唑啉‑2‑基)‑1H‑吲哚‑3‑甲醛(Ⅴ)、缚酸剂和溶剂加入到反应器中，搅拌均匀后滴加1‑(2‑氨乙基)吡咯烷溶液，所述的2‑(4‑氯喹唑啉‑2‑基)‑1H‑吲哚‑3‑甲醛(Ⅴ)和1‑(2‑氨乙基)吡咯烷投料摩尔比为1：1.0～1.5；缚酸剂为无水碳酸钠，用量为1H‑吲哚‑2‑甲酸(Ⅱ)的1.0～1.5当量；反应温度为0～30℃，反应时间为2～5小时；经缩合反应得到2‑[4‑[[2‑(1‑吡咯基)乙基]氨基]喹唑啉‑2‑基]‑1H‑吲哚‑3‑甲醛(Ⅰ)；溶剂和2‑(4‑氯喹唑啉‑2‑基)‑1H‑吲哚‑3‑甲醛(Ⅴ)的质量比1‑10:1；反应路线如下：...

【技术特征摘要】
1.一种吲哚甲醛的制备方法,该吲哚甲醛名称为：2-[4-[[2-(1-吡咯基)乙基]氨基]喹唑啉-2-基]-1H-吲哚-3-甲醛(Ⅰ)，其特征在于：a、将1H-吲哚-2-甲酸(Ⅱ)、2-氨基苯甲酰胺、催化剂N,N-二甲基甲酰胺(DMF)和溶剂加入到反应器中搅拌，滴加双(三氯甲基)碳酸酯(BTC)甲苯溶液，经酰化反应得到N-(2-氨甲酰基苯基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(Ⅲ)；所述的1H-吲哚-2-甲酸(Ⅱ)和2-氨基苯甲酰胺投料摩尔比为1：1；催化剂DMF的用量为1H-吲哚-2-甲酸(Ⅱ)的20％～50％当量；BTC的用量为1H-吲哚-2-甲酸(Ⅱ)的0.35～0.5当量；所述溶剂选二氯甲烷、氯仿、和甲苯的一种或者几种组合；反应温度是50～100℃，反应时间为4～8小时；所述溶剂和1H-吲哚-2-甲酸(Ⅱ)的质量比1-10:1；b、将上述得到的N-(2-氨甲酰基苯基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(Ⅲ)、碱和溶剂加入到反应器中搅拌，经环合反应得到2-(1H-吲哚-2-基)喹唑啉-4(3H)-酮(Ⅳ)；所述的碱选自叔丁醇钾、叔丁醇钠、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠和碳酸钾的一种或者几种组合，其用量为N-(2-氨甲酰基苯基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(Ⅲ)的1.2～2.0当量；所述的溶剂选自甲醇、乙醇、甲苯和水一种或者几种组合；反应温度是60～100℃，反应时间为2～4小时；所述溶剂和N-(2-氨甲酰基苯基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(Ⅲ)的质量比1-10:1；c、将上述得到的2-(1H-吲哚-2-基)喹唑啉-4(3H)-酮(Ⅳ)、溶剂和催化剂DMF加入到反应器中，滴加BTC的溶液，经Vilsmeier反应得到2-(4-氯喹唑啉-...

【专利技术属性】
技术研发人员：方标，柯军梁，许萌，
申请(专利权)人：浙江工业大学上虞研究院有限公司，
类型：发明
国别省市：浙江,33