3-异苯并二氢吡喃酮的微通道法合成工艺制造技术

本发明专利技术公开了一种3‑异苯并二氢吡喃酮的微通道法合成工艺，反应步骤如下：1)以邻甲基苯乙酸为原料，在合适的温度下和合适的溶剂中，使用微通道反应技术，以磺酰氯为氯代试剂制备得到邻氯甲基苯乙酸；2)合成的邻氯甲基苯乙酸不经提纯，在合适的碱和温度下，环化反应得到3‑异苯并二氢吡喃酮。通过上述方式，本发明专利技术能够高收率、高纯度、可控生产邻氯甲基苯乙酸，后者则在碱性条件下可顺利生产出目标产物3‑异苯并二氢吡喃酮。

Microchannel synthesis of 3-isobenzodihydropyranone

The invention discloses a microchannel synthesis process of 3 isobenzodihydropyran ketone. The reaction steps are as follows: 1) o-chloromethylphenylacetic acid is prepared from o-methylphenylacetic acid at suitable temperature and solvent by using microchannel reaction technology and sulfonyl chloride as chlorination reagent; 2) the synthesized o-chloromethylphenylacetic acid is not purified, and at suitable alkali and temperature. Under this condition, 3 isobenzodihydropyran ketone was obtained by cyclization reaction. Through the above method, the invention can produce o-chloromethylphenylacetic acid with high yield, high purity and controllable production, while the latter can successfully produce the target product 3 isobenzodihydropyranone under alkaline conditions.

【技术实现步骤摘要】
3-异苯并二氢吡喃酮的微通道法合成工艺
本专利技术涉及医药、农药中间体生产工艺领域，特别是涉及3-异苯并二氢吡喃酮的微通道法合成工艺。
技术介绍
甲氧基丙烯酸酯类杀菌剂是近年新兴的一类杀菌剂，具有广谱、高效、内吸、低毒、环境友好等优点，市场需求量不断增加，并有新产品陆续出现；此类产品多需使用3-异苯并二氢吡喃酮作为合成其活性基团的上游化合物，是必不可少的重要中间体，因此市场对3-异苯并二氢吡喃酮的需求量也是不断增加。合成3-异苯并二氢吡喃酮的方法有多种，但原料成本和产品收率等因素会对其生产造成影响，因此选择合适的原料和生产工艺对于实现3-异苯并二氢吡喃酮的工业化生产至关重要。目前，大生产使用的工艺多为以邻甲基苯乙酸为原料，通过氯气进行甲基氯代反应生成邻氯甲基苯乙酸，然后在碱性条件下关环成3-异苯并二氢吡喃酮；但邻甲基苯乙酸的氯代反应属于自由基反应，其包括链引发、链增长和链终止三个阶段，期间甲基经一次氯代后仍然再可以进行氯代反应，导致多氯代副反应发生，副产物的增多，最终会导致产品3-异苯并二氢吡喃酮收率不高、纯度低下。鉴于3-异苯并二氢吡喃酮有着非常好的市场前景，开发一种新的工艺能够限制邻甲基苯乙酸的多氯代副反应，就能够改善产品3-异苯并二氢吡喃酮收率和纯度，将会产生良好的社会效益和经济效益，这是非常有意义的。
技术实现思路
本专利技术主要解决的技术问题是提供一种3-异苯并二氢吡喃酮的微通道法合成工艺，能够高收率、高纯度、可控生产邻氯甲基苯乙酸，后者则在碱性条件下可顺利生产出目标产物3-异苯并二氢吡喃酮。为解决上述技术问题，本专利技术采用的一个技术方案是：提供一种3-异苯并二氢吡喃酮的微通道法合成工艺，生产工艺路线如下：1)以邻甲基苯乙酸为原料，在合适的温度下和合适的溶剂中，使用微通道反应技术，以磺酰氯为氯代试剂制备得到邻氯甲基苯乙酸；2)合成的邻氯甲基苯乙酸不经提纯，在合适的碱和温度下，环化反应得到3-异苯并二氢吡喃酮。在本专利技术一个较佳实施例中，在步骤1)中温度为80～120℃。在本专利技术一个较佳实施例中，在步骤1)中采用的所述溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、苯、甲苯、氯苯、邻二氯苯、1,2-二氯乙烷、四氯乙烯中的一种或多种的混合物。在本专利技术一个较佳实施例中，在步骤1)中邻甲基苯乙酸与磺酰氯的摩尔质量比为1：1～2。在本专利技术一个较佳实施例中，在步骤2)中的温度范围为40～100℃。在本专利技术一个较佳实施例中，在步骤2)中的温度范围为50～80℃。在本专利技术一个较佳实施例中，在步骤2)中使用的碱为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化铯、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾中的一种或多种的混合物。在本专利技术一个较佳实施例中，在步骤2)的环化反应体系中，pH值的范围保持在7.5～8.5。本专利技术的有益效果是：本专利技术3-异苯并二氢吡喃酮的微通道法合成工艺，能够限制邻甲基苯乙酸的多氯代副反应，改善产品3-异苯并二氢吡喃酮收率和纯度，能够高收率、高纯度、可控生产邻氯甲基苯乙酸，后者则在碱性条件下可顺利生产出目标产物3-异苯并二氢吡喃酮。附图说明图1是采用本专利技术中的合成方法生产的3-异苯并二氢吡喃酮产品的核磁图谱。具体实施方式下面对本专利技术的较佳实施例进行详细阐述，以使本专利技术的优点和特征能更易于被本领域技术人员理解，从而对本专利技术的保护范围做出更为清楚明确的界定。一种3-异苯并二氢吡喃酮的微通道法合成工艺，生产工艺路线如下：1)以邻甲基苯乙酸为原料，在80～120℃的温度下和合适的溶剂中，使用微通道反应技术，以磺酰氯为氯代试剂制备得到邻氯甲基苯乙酸；其中，所采用的溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、苯、甲苯、氯苯、邻二氯苯、1,2-二氯乙烷、四氯乙烯中的一种或多种的混合物；邻甲基苯乙酸与磺酰氯的摩尔质量比为1：1～2；在本步骤中，温度的范围优选为100～120℃。2)合成的邻氯甲基苯乙酸不经提纯，在合适的碱中，在40～100℃的温度下，环化反应得到3-异苯并二氢吡喃酮；使用的碱为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化铯、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾中的一种或多种的混合物，其中优选采用氢氧化锂、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾；在本步骤中，反应温度优选为50～80℃，环化反应体系中，pH值的范围保持在7.5～8.5。实施例1：50克邻甲基苯乙酸和50克磺酰氯分别配置成250毫升的氯苯溶液，设置微通道反应器温度为80℃，以5mL/min的流速将两个原料的氯苯溶液输入微通道反应器进行反应；将反应液收集后，冷水洗涤一次，用20％液碱调节pH～8，保温60℃反应，HPLC检测反应体系无变化，使用100毫升水洗，有机相干燥，浓缩除去溶剂，剩余物使用甲醇进行重结晶，抽滤、干燥得到18克3-异苯并二氢吡喃酮，收率36％，纯度99.1％，1HNMR(CDCl3,400MHz)δ:3.72(s,2H,CH2),5.32(s,2H,CH2),7.22-7.35(m,4H,ArH)。实施例2：50克邻甲基苯乙酸和50克磺酰氯分别配置成250毫升的氯苯溶液，设置微通道反应器温度为90℃，以5mL/min的流速将两个原料的氯苯溶液输入微通道反应器进行反应；将反应液收集后，冷水洗涤一次，用10％碳酸钾水溶液调节pH～8，保温60℃反应，HPLC检测反应体系无变化，使用100毫升水洗，有机相干燥，浓缩除去溶剂，剩余物使用甲醇进行重结晶，抽滤、干燥得到24克3-异苯并二氢吡喃酮，收率49％，纯度99.2％。实施例3：50克邻甲基苯乙酸和50克磺酰氯分别配置成250毫升的氯苯溶液，设置微通道反应器温度为120℃，以5mL/min的流速将两个原料的氯苯溶液输入微通道反应器进行反应；将反应液收集后，冷水洗涤一次，用饱和碳酸氢钠水溶液调节pH～7.5，保温50℃反应，HPLC检测反应体系无变化，使用100毫升水洗，有机相干燥，浓缩除去溶剂，剩余物使用甲醇进行重结晶，抽滤、干燥得到36克3-异苯并二氢吡喃酮，收率73％，纯度99.5％。实施例4：50克邻甲基苯乙酸和50克磺酰氯分别配置成250毫升的邻二氯苯溶液，设置微通道反应器温度为120℃，以5mL/min的流速将两个原料的邻二氯苯溶液输入微通道反应器进行反应；将反应液收集后，冷水洗涤一次，用饱和碳酸氢钾水溶液调节pH～7.5，保温80℃反应，HPLC检测反应体系无变化，使用100毫升水洗，有机相干燥，浓缩除去溶剂，剩余物使用甲醇进行重结晶，抽滤、干燥得到30克3-异苯并二氢吡喃酮，收率61％，纯度99.4％。实施例5：50克邻甲基苯乙酸和50克磺酰氯分别配置成250毫升的四氯乙烯溶液，设置微通道反应器温度为120℃，以5mL/min的流速将两个原料的四氯乙烯溶液输入微通道反应器进行反应；将反应液收集后，冷水洗涤一次，用饱和碳酸氢钾水溶液调节pH～7.2，保温50℃反应，HPLC检测反应体系无变化，使用100毫升水洗，有机相干燥，浓缩除去溶剂，剩余物使用甲醇进行重结晶，抽滤、干燥得到39克3-异苯并二氢吡喃酮，收率79％，纯度99.5％。以上所述仅为本专利技术的实施例，并非因此限制本专利技术的专利范围，凡是利用本专利技术说明书及附图内容所作的等效结构或等效流程变换，或直接或间接运用在其他相关的
，均同理包括在本专利技术的专利保护范围内。本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种3‑异苯并二氢吡喃酮的微通道法合成工艺，其特征在于，生产工艺路线如下：

【技术特征摘要】
1.一种3-异苯并二氢吡喃酮的微通道法合成工艺，其特征在于，生产工艺路线如下：1)以邻甲基苯乙酸为原料，在合适的温度下和合适的溶剂中，使用微通道反应技术，以磺酰氯为氯代试剂制备得到邻氯甲基苯乙酸；2)合成的邻氯甲基苯乙酸不经提纯，在合适的碱和温度下，环化反应得到3-异苯并二氢吡喃酮。2.根据权利要求1所述的3-异苯并二氢吡喃酮的微通道法合成工艺，其特征在于，在步骤1)中温度为80～120℃。3.根据权利要求1所述的3-异苯并二氢吡喃酮的微通道法合成工艺，其特征在于，在步骤1)中采用的所述溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、苯、甲苯、氯苯、邻二氯苯、1,2-二氯乙烷、四氯乙烯中的一种或多种的混合物。4.根据权利要求1所述的3-异苯并二氢吡喃酮的微通道...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘明荣，陆军，刘辉，许佳，吴志民，
申请(专利权)人：苏州华道生物药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏,32