一种瑞戈非尼水合物的制备方法技术

本发明专利技术属于药物合成领域，具体涉及一种瑞戈非尼水合物的制备方法。所述瑞戈非尼水合物由4‑甲基‑2‑戊酮、4‑氨基‑3‑氟苯酚和N‑甲基‑4‑氯‑2‑吡啶甲酰胺缩合得瑞戈非尼中间体1，再加入4‑氯‑3‑(三氟甲基)苯异氰酸酯缩合、成盐反应制得瑞戈非尼中间体2，最后于碱性丙酮水溶液中游离水合得瑞戈非尼水合物。本发明专利技术一种瑞戈非尼水合物的制备方法，操作简单，容易监控，收率高达90％以上、效率高，适用于大规模工业化生产；所制备的瑞戈非尼水合物杂质含量低，基本没有溶剂残留，显著的缩减了纯化时间，性质稳定，在加速稳定性试验中保持稳定，安全性高。

A Method for Preparing Regofinil Hydrate

The invention belongs to the field of drug synthesis, in particular to a preparation method of regofinil hydrate. The regafafafninininil hydrate described is synthesized from 4 methyl 2 pentanone, 4 amino 3 fluorophenol and N methyl 4 chlorochloro 2 pyridylpyridylcarbamidamiamide condcondcondensation to obtain regafafafnil intermediate 1, then added 4 chlorochloro 3 (trifluoromethyl) phenisocyanate condcondcondcondcondcondcondensation, salt reaction to prepare regafafafafafafafniintermediate 2, and finally, regafafafafafniintermediate 2, in This is the case. The invention provides a preparation method of regofinil hydrate, which is simple in operation, easy to monitor, high in yield over 90%, high in efficiency, and suitable for large-scale industrial production; the prepared regofinil hydrate has low impurity content, almost no solvent residue, remarkably reduced purification time, stable property, stable in accelerated stability test and high safety.

【技术实现步骤摘要】
一种瑞戈非尼水合物的制备方法
本专利技术属于药物合成领域，具体涉及一种瑞戈非尼水合物的制备方法。
技术介绍
瑞戈非尼(regorafenib)，化学名为4-[4-({[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氨基甲酰}氨基)-3-氟苯氧基]-N-甲基吡啶-2-甲酰胺，由德国BayerHealthcarePharma公司开发，于美国FDA批准上市，商品名为Stivarga，是一种具有口服活性、多靶点、广谱的新型二苯脲类酪氨酸激酶抑制剂，可抑制包括VEGFRI-2、PDGFR-β、FGFR1、KIT等激酶，从而发挥抗肿瘤作用，临床上用于治疗转移性结肠直肠癌。目前，关于瑞戈非尼的合成主要包括以下几种方案：技术方案1：刘亚方等(精细化工中间体，2012,42(6),31-34页)公开了一种制备瑞戈非尼的方法，具体为：在该合成路线中，步骤1的反应液纯度低(50％以下)，杂质多，导致最终瑞戈非尼成品里的杂质较多，容易超标，而其中间体更是需要柱层析才能除去杂质，不利于工业化生产。技术方案2：王亚博(中国抗生素杂质，2015年8月第40卷第8期，590-592)公开了一种制备瑞戈非尼的方法，具体为：该方法以对氨基苯磺酸为初始原料，经重氮化、偶合、还原、亲核取代及CDI缩合反应制得瑞戈非尼，但该方法收率一般，整个工艺耗时非常长，操作繁琐，并且N,N’-羰基二咪唑价格较高，在湿度高的环境下不稳定，遇水在数秒内即被水解并释放出二氧化碳，造成加料不准确，容易生成较难分离的二聚体，同时其合成也需要使用光气，不利于工业化生产。技术方案3：中国专利CN106083711A公开了一种瑞戈非尼的合成方法，具体为：该方法以4-氯-3-(三氟甲基)苯胺与氯甲酸苯酯发生酰胺化反应后，再与4-氨基-3-氟苯酚发生酰胺化反应，然后与起始物料4-氯-N-甲基-2-吡啶羧酰胺发生烷基化反应，最后重结晶得瑞戈非尼。但该法总体收率较低，在成醚反应中用到难以回收的N,N-二甲基甲酰胺，合成成本较高，污染较大，并且氯甲酸苯酯的合成产率较低，同时产物的纯化还需要柱层析分离方法，经济性太差；该合成过程虽然避开使用三光气，但原料氯甲酸-2-硝基苯酯和氯甲酸苯酯不稳定且具有腐蚀性，对设备具有一定的损害，工业生产危险巨大，且对环境不友好。另外，其所得产物瑞戈非尼一水合物稳定性较差，在有机溶剂中极易失去结晶水变成溶解性更差的瑞戈非尼游离碱，再加上瑞戈非尼一水合物的吸湿性较大，稳定性较差。因此，迫切需要一种操作简单、收率高、杂质含量低、性质稳定的瑞戈非尼水合物的制备方法。
技术实现思路
本专利技术旨在提供一种操作简单、收率高、杂质含量低、性质稳定的瑞戈非尼水合物的制备方法。为了达到上述目的，本专利技术采用以下技术方案：一种瑞戈非尼水合物的制备方法，所述瑞戈非尼水合物由4-甲基-2-戊酮、4-氨基-3-氟苯酚和N-甲基-4-氯-2-吡啶甲酰胺缩合得瑞戈非尼中间体1，再加入4-氯-3-(三氟甲基)苯异氰酸酯缩合、成盐反应制得瑞戈非尼中间体2，最后于碱性丙酮水溶液中游离水合得瑞戈非尼水合物。进一步地，所述制备方法的反应化学方程式为：更进一步地，所述制备方法包括以下步骤：S1、瑞戈非尼中间体1的制备：将4-甲基-2-戊酮、4-氨基-3-氟苯酚和甲苯加入反应釜中，109～114℃条件下，回流分水，TLC监控反应完全后，将反应液降温后于旋转蒸发仪减压浓缩，再加入N-甲基吡咯烷酮、N-甲基-4-氯-2-吡啶甲酰胺和叔丁醇钾，10～25℃搅拌10～15min，开启加热，45～65min升至97～103℃，HPLC监控反应完全后，加入甲苯、纯化水、冰乙酸，设置温度为70～80℃，保温1～1.5h，加入纯化水，控制温度为35～45℃，加入瑞戈非尼中间体1晶种，降低温度至3～8℃，析晶10～12h，将所得结晶洗涤、干燥、纯化、重结晶、干燥，得瑞戈非尼中间体1；S2、瑞戈非尼中间体2的制备：将步骤S1所得瑞戈非尼中间体1用四氢呋喃溶解于反应釜中，在氮气保护下，控制温度为20～30℃，加入4-氯-3-(三氟甲基)苯异氰酸酯溶液，25～30℃反应2.5～3h，加入甲醇，25～30℃反应0.5～1h后加入盐酸，于20～30℃反应3～4h，抽滤、洗涤、干燥，得瑞戈非尼中间体2；S3、瑞戈非尼水合物的制备：取步骤S2所得瑞戈非尼中间体2加入丙酮和纯化水置于反应釜中，滴加氢氧化钠溶液，35～45℃搅拌至反应液溶清，再加入瑞戈非尼晶种，滴加纯化水后降温至3～8℃，搅拌析晶2～3h，然后离心、洗涤、干燥、溶解、重结晶、干燥，即得。进一步地，所述步骤S1中4-甲基-2-戊酮和4-氨基-3-氟苯酚的重量比为(2～3):1；所述步骤S1中回流分水的分水量需大于等于305g。更进一步地，所述步骤S1中TLC监控以石油醚：乙酸乙酯＝2:1做为展开剂，254nm紫外灯显色，生成物斑点大于等于原料斑点时反应完全；所述步骤S1中HPLC监控为取0.1ml反应液，加1滴2M盐酸，用甲醇稀释到1ml，用HPLC检测，当产物峰面积与4-氨基-3-氟苯酚峰面积的比值大于24时，反应完全。进一步地，所述步骤S1中瑞戈非尼中间体1晶种加入的量为6～8g。更进一步地，所述步骤S2中4-氯-3-(三氟甲基)苯异氰酸酯溶液为含有30～35％4-氯-3-(三氟甲基)苯异氰酸酯的四氢呋喃溶液。进一步地，所述步骤S3中氢氧化钠溶液的重量百分数为18～25％。另外的，本专利技术还提供了一种所述制备方法在制备抗肿瘤药物中的应用。进一步地，所述肿瘤包括肠癌、乳癌、胰癌和非小细胞肺癌。更进一步地，所述抗肿瘤药物可制成口服剂或注射剂。本专利技术采用4-甲基-2-戊酮和4-氨基-3-氟苯酚再加入N-甲基-4-氯-2-吡啶甲酰胺合成瑞戈非尼中间体1，然后加入4-氯-3-(三氟甲基)苯异氰酸酯合成瑞戈非尼中间体2，最后游离水合制得瑞戈非尼水合物。该制备方法操作简单，容易监控，所得产物收率高、杂质含量低、性质稳定。由试验例1可见，本专利技术制备方法制备的瑞戈非尼水合物收率均高达90％以上，生产效率高；由试验例2可见，本专利技术制备方法制备的瑞戈非尼水合物成品外观、溶解性、水分含量等指标均符合标准规定，并且杂质含量极低，基本没有溶剂残留，安全性高；由试验例3可见，本专利技术制备方法制备的瑞戈非尼水合物在6个月的加速稳定性试验后水分、含量和总杂质含量基本保持不变，稳定性高。而对比例1～5(改变生产原料基团)所制备的瑞戈非尼水合物收率降低10％左右，相关杂质较多，有效成分含量显著降低，均超出了规定范围，稳定性也显著降低。本专利技术具有以下优点：(1)本专利技术一种瑞戈非尼水合物的制备方法，操作简单，容易监控，收率高达90％以上、效率高，适用于大规模工业化生产。(2)本专利技术一种瑞戈非尼水合物的制备方法制备的瑞戈非尼，杂质含量低，基本没有溶剂残留，显著的缩减了纯化时间，性质稳定，在加速稳定性试验中保持稳定，安全性高。附图说明图1为瑞戈非尼有关物质对照品HPLC图谱。图2为本专利技术实施例1制备的瑞戈非尼水合物有关物质检测HPLC图谱。图3为本专利技术实施例2制备的瑞戈非尼水合物有关物质检测HPLC图谱。图4为本专利技术实施例3制备的瑞戈非尼水合物有关物质检测HPLC图谱。图5为瑞戈非尼对照品HPLC图谱。图6为本专利技术实施例1制本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种瑞戈非尼水合物的制备方法，其特征在于，所述瑞戈非尼水合物由4‑甲基‑2‑戊酮、4‑氨基‑3‑氟苯酚和N‑甲基‑4‑氯‑2‑吡啶甲酰胺缩合得瑞戈非尼中间体1，再加入4‑氯‑3‑(三氟甲基)苯异氰酸酯缩合、成盐反应制得瑞戈非尼中间体2，最后于碱性丙酮水溶液中游离水合得瑞戈非尼水合物。

【技术特征摘要】
1.一种瑞戈非尼水合物的制备方法，其特征在于，所述瑞戈非尼水合物由4-甲基-2-戊酮、4-氨基-3-氟苯酚和N-甲基-4-氯-2-吡啶甲酰胺缩合得瑞戈非尼中间体1，再加入4-氯-3-(三氟甲基)苯异氰酸酯缩合、成盐反应制得瑞戈非尼中间体2，最后于碱性丙酮水溶液中游离水合得瑞戈非尼水合物。2.根据权利要求1所述制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：S1、瑞戈非尼中间体1的制备：将4-甲基-2-戊酮、4-氨基-3-氟苯酚和甲苯加入反应釜中，109～114℃条件下，回流分水，TLC监控反应完全后，将反应液降温后于旋转蒸发仪减压浓缩，再加入N-甲基吡咯烷酮、N-甲基-4-氯-2-吡啶甲酰胺和叔丁醇钾，10～25℃搅拌10～15min，开启加热，45～65min升至97～103℃，HPLC监控反应完全后，加入甲苯、纯化水、冰乙酸，设置温度为70～80℃，保温1～1.5h，加入纯化水，控制温度为35～45℃，加入瑞戈非尼中间体1晶种，降低温度至3～8℃，析晶10～12h，将所得结晶洗涤、干燥、纯化、重结晶、干燥，得瑞戈非尼中间体1；S2、瑞戈非尼中间体2的制备：将步骤S1所得瑞戈非尼中间体1用四氢呋喃溶解于反应釜中，在氮气保护下，控制温度为20～30℃，加入4-氯-3-(三氟甲基)苯异氰酸酯溶液，25～30℃反应2.5～3h，加入甲醇，25～30℃反应0.5～1h后加入盐酸，于20～30℃反应3～4h，抽滤、洗涤、干燥，得瑞戈非尼中间体2；S3、瑞戈非尼水合物的制备：取步骤S2所得瑞...

【专利技术属性】
技术研发人员：曹祺，黄慧云，陈锐东，黄钦盛，杨瑾，陈少帆，潘翠萍，
申请(专利权)人：广东安诺药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：广东,44