阿达帕林中间体6-溴-2-萘甲酸酯的合成方法技术

本发明专利技术阿达帕林中间体6‑溴‑2‑萘甲酸酯的合成方法，包括以下步骤：1)将2‑萘甲酸与有机溶剂混匀，加入催化剂，搅拌并通入保护气，控制压力为4～7个大气压，控制温度至130～155℃，维持50～70min，然后先滴加含有溴化盐和苯磺酸的混合水溶液，后滴加只含有次溴酸盐的水溶液，控制总的滴加时间为90～150min，滴加结束后，体系升温至165～180℃，升压至11～17个大气压继续反应5～7h结束；2)趁热滤除去固体，加入到滤液3～5倍重量的冰水中，经萃取、干燥和浓缩蒸除溶剂后得产物。本发明专利技术合成方法产率较高，且无有害物排放。

Synthesis of Adaparine Intermediate 6-Bromo-2-Naphthalate

The synthesis method of Adaparine intermediate 6 bromo 2 naphthalate comprises the following steps: 1) mixing 2 Naphthalic acid with organic solvent, adding catalyst, stirring and entering protective gas, controlling pressure at 4-7 atmospheric pressure, controlling temperature to 130-155 C, maintaining 50-70 min, then dropping mixed water solution containing bromide and benzenesulfonic acid, and then adding only containing The total dripping time of hypobromate solution is 90-150 min. After dripping, the system will be heated to 165-180 C and the reaction will continue at 11-17 atmospheric pressure for 5-7 hours. 2) Solids will be removed by thermal filtration and added to 3-5 times the weight of the filtrate in ice water. After extraction, drying and concentration, the product will be obtained. The synthetic method of the invention has high yield and no harmful pollutant emission.

【技术实现步骤摘要】
阿达帕林中间体6-溴-2-萘甲酸酯的合成方法
本专利技术属于制药领域，具体涉及一种阿达帕林中间体6-溴-2-萘甲酸酯的合成方法。
技术介绍
阿达帕林(Adapalene，化合物1)，是一种萘甲酸衍生物，属第三代维A酸类药物，化学名为6-[3-(1-金刚烷基)-4-甲氧基苯基]-2-萘甲酸，系由法国高德美制药公司开发的抗粉刺药物，其化学结构下图所示：阿达帕林是一种类视黄醇化合物,与全反式维A酸一样结合特异性的核视黄酸受体，但不同的是它可选择性结合于与角质细胞增生与分化有关的维A酸受体γ，不与胞浆视黄酸结合蛋白结合。其作用机制主要是通过调节毛囊上皮细胞的分化，减少微粉刺的形成。1995年首次在法国上市，国内1999年开始进口，临床用于治疗痤疮和银屑病。目前文献报道的阿达帕林的合成方法，目前，文献报道的阿达帕林的合成方法，其步骤是以1-金刚醇和4-溴苯酚为原料经过付-克反应、酚羟基甲基化和有机锌反应得到的2-(1-金刚烷基)-4-溴苯甲醚，再与6-溴2-萘甲酸酯经偶联、皂化反应制得，其路线如下图所示。阿达帕林的合成路线6-溴-2-萘甲酸酯是合成阿达帕林的重要中间体。现有技术中，6-溴-2-萘甲酸酯是由6-溴-2-萘甲酸酯化得到，而6-溴-2-萘甲酸由6-溴-2-取代萘氧化得到，该过程中需要用到如重铬酸钾、浓硫酸、浓硝酸、高锰酸钾等强氧化剂，容易产生污染排放，而且整体工艺产率不高。
技术实现思路
本专利技术的目的就是针对现有技术中存在的不足，提供一种产率较高的6-溴-2-萘甲酸酯的合成方法，且该方法无有害物排放。为实现上述目的，本专利技术采用如下技术方案：阿达帕林中间体6-溴-2-萘甲酸酯的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：1)将2-萘甲酸与有机溶剂混匀，加入催化剂，搅拌并通入保护气，控制压力为4～7个大气压，控制温度至130～155℃，维持50～70min，然后先滴加含有溴化盐和苯磺酸的混合水溶液，后滴加只含有次溴酸盐的水溶液，控制总的滴加时间为90～150min，滴加结束后，体系升温至165～180℃，升压至11～17个大气压继续反应5～7h结束；2)趁热滤除去固体，加入到滤液3～5倍重量的冰水中，经萃取、干燥和浓缩蒸除溶剂后得产物。所述催化剂采用以下方法得到：将纳米二氧化钛和纳米二氧化硅研磨均匀，用质量浓度为5～10％的盐酸浸泡3～6h，经过滤、水洗、晾干后烘干得到；烘干温度为250～350℃。步骤1)中，所述有机溶剂为甲醇、乙醇或者异丙醇；所述保护气为氮气或者氩气。溴化盐与苯磺酸的摩尔比为1:(2～2.25)；2-萘甲酸与溴化盐的摩尔比为1:(1.25～1.35)；溴化盐与次溴酸盐的摩尔比为1:(0.95～1)；溴化盐与次溴酸盐的摩尔浓度相同，均为(1.5～2.2)mol/L。溴化盐为溴化钠或者溴化钾；次溴酸盐为次溴酸钠或次溴酸钾。两种水溶液的滴加方式为：当含有溴化盐和苯磺酸的混合水溶液的滴加体积达到其自身的5～10％时，开始滴加次溴酸盐水溶液；且两种溶液滴速相同。步骤2)中，萃取采用的溶剂为氯仿或者乙醚；干燥采用的干燥剂为无水氯化钙或无水硫酸钠。本专利技术反应过程的机理推测如下：本专利技术采用纳米级颗粒的催化剂，含有较多氧原子并且呈现出碱性，可以与2-萘甲酸产生缔合，将羧基一端“吸附”过来，使得2-萘甲酸在催化剂表面的排列呈现出“羧基在内部”的结构特点；采用溴化盐和溴酸盐在酸性条件下生成溴原子，溴原子在于2-萘甲酸“裸露”在外的苯环发生取代反应；本专利技术所采用的控制滴加方式，将溴化盐和酸先滴加，次溴酸盐后低价，这样一方面可以避免次溴酸盐过早酸化不稳定，提高反应效率，另一方面可以使得次溴酸盐刚开始滴加，就酸化并与溴化盐立即反应，所生成的溴原子又立即与2-萘甲酸反应，生成6-溴-2萘甲酸，减少了其他副反应；结合使用催化剂，并控制一定的温度和压强，可以使得溴化产物更具有选择性，提高产率；体系内部存在有醇和酸，提高温度和压强，使得6-溴-2萘甲酸与催化剂脱离，进一步与体系内的醇(在溴化反应中作为溶剂)进行酯化反应生成6-溴-2萘甲酸酯，苯磺酸在此过程中，提供酸性，且作为有机酸，溶解性更好，又不产生使用无机酸(如浓硫酸)时的副反应。其过程示意图如下：相对于现有技术，本专利技术的优点有：1、反应过程所用各化合物无毒害，操作相对安全；2、反应选择性高，副反应少，反应产率较高，产物纯度较高；3、后处理操作简单，无污染无排放。具体实施方式下面结合具体实施例，对本专利技术作进一步的说明。实施例16-溴-2-萘甲酸甲酯的合成方法，包括以下步骤：1)将2-萘甲酸与甲醇混匀，加入催化剂，搅拌并通入氩气，控制压力为6个大气压，控制温度至150℃，维持60min；开始滴加溴化钠和苯磺酸的混合水溶液，当滴加体积达到该溶液体积的8％时，开始滴加次溴酸钠水溶液；控制两种溶液滴速相同，总的滴加时间为110min；滴加结束后，体系升温至170℃，升压至15个大气压继续反应6h结束。催化剂采用以下方法得到：将纳米二氧化钛和纳米二氧化硅研磨均匀，用质量浓度为8％的盐酸浸泡5h，经过滤、水洗、晾干后，在300℃下烘干得到。溴化钠与苯磺酸的摩尔比为1:2.12；2-萘甲酸与溴化钠的摩尔比为1:1.3；溴化钠与次溴酸钠的摩尔比为1:0.98；溴化钠与次溴酸钠的摩尔浓度均为2.0mol/L。2)趁热滤除去固体，加入到滤液4倍重量的冰水中，经氯仿萃取、无水硫酸干燥和浓缩蒸除溶剂后得产物6-溴-2-萘甲酸甲酯。摩尔产率98.3％，GC纯度98.6％。实施例26-溴-2-萘甲酸异丙酯的合成方法，包括以下步骤：1)将2-萘甲酸与异丙醇混匀，加入催化剂，搅拌并通入氮气，控制压力为4个大气压，控制温度至130℃，维持50min；开始滴加溴化钾和苯磺酸的混合水溶液，当滴加体积达到该溶液体积的5％时，开始滴加次溴酸钾水溶液；控制两种溶液滴速相同，总的滴加时间为90min；滴加结束后，体系升温至165℃，升压至11个大气压继续反应5h结束。催化剂采用以下方法得到：将纳米二氧化钛和纳米二氧化硅研磨均匀，用质量浓度为5％的盐酸浸泡3h，经过滤、水洗、晾干后，在250℃下烘干得到。溴化钾与苯磺酸的摩尔比为1:2；2-萘甲酸与溴化钾的摩尔比为1:1.25；溴化钾与次溴酸钾的摩尔比为1:0.95；溴化钾与次溴酸钾的摩尔浓度均为1.5mol/L。2)趁热滤除去固体，加入到滤液3倍重量的冰水中，经乙醚萃取、无水氯化钙干燥和浓缩蒸除溶剂后得产物6-溴-2-萘甲酸异丙酯。摩尔产率97.1％，GC纯度98.1％。实施例36-溴-2-萘甲酸乙酯的合成方法，包括以下步骤：1)将2-萘甲酸与乙醇混匀，加入催化剂，搅拌并通入氩气，控制压力为7个大气压，控制温度至155℃，维持70min；开始滴加溴化钠和苯磺酸的混合水溶液，当滴加体积达到该溶液体积的10％时，开始滴加次溴酸钠水溶液；控制两种溶液滴速相同，总的滴加时间为150min；滴加结束后，体系升温至180℃，升压至17个大气压继续反应7h结束。催化剂采用以下方法得到：将纳米二氧化钛和纳米二氧化硅研磨均匀，用质量浓度为10％的盐酸浸泡6h，经过滤、水洗、晾干后，在350℃下烘干得到。溴化钠与苯磺酸的摩尔比为1:2.25；2-萘甲酸与溴化钠的摩尔比为1:1.35；本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.阿达帕林中间体6‑溴‑2‑萘甲酸酯的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：1)将2‑萘甲酸与有机溶剂混匀，加入催化剂，搅拌并通入保护气，控制压力为4～7个大气压，控制温度至130～155℃，维持50～70min，然后先滴加含有溴化盐和苯磺酸的混合水溶液，后滴加只含有次溴酸盐的水溶液，控制总的滴加时间为90～150min，滴加结束后，体系升温至165～180℃，升压至11～17个大气压继续反应5～7h结束；2)趁热滤除去固体，加入到滤液3～5倍重量的冰水中，经萃取、干燥和浓缩蒸除溶剂后得产物。

【技术特征摘要】
1.阿达帕林中间体6-溴-2-萘甲酸酯的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：1)将2-萘甲酸与有机溶剂混匀，加入催化剂，搅拌并通入保护气，控制压力为4～7个大气压，控制温度至130～155℃，维持50～70min，然后先滴加含有溴化盐和苯磺酸的混合水溶液，后滴加只含有次溴酸盐的水溶液，控制总的滴加时间为90～150min，滴加结束后，体系升温至165～180℃，升压至11～17个大气压继续反应5～7h结束；2)趁热滤除去固体，加入到滤液3～5倍重量的冰水中，经萃取、干燥和浓缩蒸除溶剂后得产物。2.如权利要求1所述的阿达帕林中间体6-溴-2-萘甲酸酯的合成方法，其特征在于，所述催化剂采用以下方法得到：将纳米二氧化钛和纳米二氧化硅研磨均匀，用质量浓度为5～10％的盐酸浸泡3～6h，经过滤、水洗、晾干后烘干得到；烘干温度为250～350℃。3.如权利要求1所述的阿达帕林中间体6-溴-2-萘甲酸酯的合成方法，其特征在于，步骤1)中，所述有机溶剂为甲醇、乙醇或者异...

【专利技术属性】
技术研发人员：谭回，李维平，黄贤键，唐爱发，刘文兰，张猛，
申请(专利权)人：深圳市第二人民医院，
类型：发明
国别省市：广东,44