作为促凝血剂的环糊精制造技术

本发明专利技术涉及取代的环糊精，其包含至少一个取代基‑S‑(Cn‑亚烷基)‑R，还涉及其药学上可接受的盐、药物组合物、试剂盒及其用作促凝血剂的用途。本发明专利技术进一步涉及所述环糊精在受试者中逆转抗凝血剂的抗凝血作用的方法中的用途、在用于受试者中减少或防止出血的方法中的用途和用于治疗或预防凝血疾病的方法中的用途。

Cyclodextrin as a coagulant

The present invention relates to substituted cyclodextrins, which contain at least one substituent S(Cn_alkylene)R, pharmaceutically acceptable salts, pharmaceutical compositions, kits and their use as coagulant promoters. The invention further relates to the use of cyclodextrin in a method for reversing anticoagulant action of anticoagulants in subjects, in a method for reducing or preventing bleeding in subjects, and in a method for treating or preventing coagulation diseases.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】作为促凝血剂的环糊精
本专利技术涉及药物领域，特别涉及取代的环糊精及其作为促凝血剂的用途。
技术介绍
血栓栓塞性疾病(例如心肌梗塞、中风和静脉血栓栓塞)是西方社会死亡和发病的最常见病因。这些血栓性事件可由凝血的过度激活触发，而凝血酶则在这些过程中起主要的作用。抗血栓形成治疗使用最广泛的药剂是肝素(包括低分子量肝素(heparin)，LMWH)和口服间接凝血酶抑制剂，例如维生素K拮抗剂(VKA)(华法林(warfarin)、醋硝香豆素(acenocoumarol)和苯丙香豆素(phenprocoumon))。但是，由于需要频繁监控并且期望更安全的抗凝血剂，因此开发了几种新型的非维生素K-依赖性的口服抗凝血剂(NOAC)。这些更新的药剂包括因子Xa抑制剂(例如利伐沙班(rivaroxaban)、阿哌沙班(apixaban)、依度沙班(edoxaban))，以及直接凝血酶抑制剂(达比加群(dabigatran))。与维生素K拮抗剂不同，这些新的抗凝血剂不需要常规(INR)监控并且具有有利的药理学特性。NOAC起作用很快，具有稳定的和可预测的与剂量相关的抗凝血作用，并且临床相关的药物相互作用很少。尽管这些治疗改进，但是抗凝血治疗一般而言会增加出血风险。传统抗凝血剂(未分级的肝素(UFH)和维生素K拮抗剂(VKA))具有解毒剂来逆转其目标治疗作用。硫酸鱼精蛋白会在很大程度上逆转UHF的抗栓作用，但是存在一些潜在的严重副作用。维生素K通过恢复减少的维生素K-依赖性凝血因子的合成逆转被VKA削弱的凝血，但是存在缺点：需要12-24小时才会获得重要水平的这些因子来改进凝血。LMWH和磺达肝素两者都是肝素分子的进一步修饰，具有更有限的硫酸鱼精蛋白的逆转能力。磺达肝素仅具有抗-Xa活性，不会被硫酸鱼精蛋白逆转，达那肝素也是这种情况。另外，阿加曲班和比伐卢定(静脉内抗凝血剂)也没有逆转药剂，但是它们的半衰期很短，只有30-50分钟，其适应症有限，并且其用途通常持续时间较短。最近的非维生素K-依赖性口服抗凝血剂是直接与其目标靶点(活化的因子II(IIa或凝血酶)或活化的因子X(Xa)结合并拮抗其活性的小分子。这些药物旨在长期供门诊病人用于与VKA相同的许多适应症。因此，这些药物不仅有数百万使用者，而且它们在使用者很大部分的生命中用于许多适应症。这导致个体在处于病患中的许多年都面临自发出血或者创伤或外科手术之后的出血的风险。目前只有一种抗-IIa抑制剂(达比加群)具有选择性解毒剂。尚未开发出针对其它NOAC(利伐沙班、依度沙班和阿哌沙班)的解毒剂。普遍共识是，NOAC缺乏逆转药剂是其更广泛使用的一个主要障碍，并且即使其半衰期短，但是如果能够在面对大出血或危及生命的出血时迅速逆转抗凝血无疑也将是有益的。逆转可能在用药过量的情况下或在准备紧急手术或紧急介入时也很重要。对于选择性的介入，逆转药剂还可在患者进行亚治疗从而准备介入时容许更短的间隔。因此，服用抗凝血剂的患者在大出血、需要紧急手术、以及意外用药过量的情况下仍然需要安全、立即起效、并且易于施用的解毒剂。不管使用哪种类型的抗凝血疗法在紧急情况下均可使用的一般解毒剂相对于更具有选择性的解毒剂将特别具有优势，这是由于抗凝血疗法的准确类型通常是未知的，特别是在紧急情况下。优选的一般解毒剂还可另外用作出血性疾病的治疗中的促凝血剂。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供具有促凝血作用的环糊精。优选地，环糊精在存在和不存在抗凝血剂的情况下均具有这种促凝血作用。本专利技术的另一个目的是提供用来在受试者中逆转抗凝血剂的抗凝血作用和/或减少或防止出血和/或治疗或预防凝血疾病的方法。因此本专利技术提供了根据式I的取代的环糊精或其药学上可接受的盐，其包含至少一个取代基-S-(Cn亚烷基)-R，其中n为3-7，R选自由-COOH、-OH和-COO(1-4C)烷基组成的组。式(I)在根据本专利技术的优选的取代的环糊精中，p+q为6、7或8，其中p为5且q为1，或者p为6且q为1，或者p为7且q为1，或者p为0且q为6，或者p为0且q为7，或者p为0且q为8。在根据本专利技术的优选的取代的环糊精中，S-(Cn亚烷基)-R为-S-(CH2)m-R，其中m为从3至7的整数。在根据本专利技术的优选的取代的环糊精中，R选自由-COOH和-OH组成的组。在根据本专利技术的最优选的取代的环糊精中，p为0，q为8，m为5，并且R为COOH。本专利技术进一步提供一种药物组合物，其包含根据本专利技术的取代的环糊精，以及至少一种药学上可接受的辅料。在一个进一步的方面中，本专利技术提供一种试剂盒，其包含：-根据本专利技术的取代的环糊精或其药学上可接受的盐，以及-重组或分离的凝血因子。在一个进一步的方面中，本专利技术提供根据本专利技术的取代的环糊精或其药学上可接受的盐用作促凝血剂。在一个进一步的方面，本专利技术提供根据本专利技术的取代的环糊精或其药学上可接受的盐，用于在受试者中逆转抗凝血剂的抗凝血作用的方法中的用途。在一个进一步的方面中，本专利技术提供一种用来在需要的受试者中逆转抗凝血剂的抗凝血作用的方法，方法包括给已经施用过抗凝血剂的受试者施用治疗有效量的根据本专利技术的取代的环糊精或其药学上可接受的盐。在一个进一步的方面中，本专利技术提供根据本专利技术的取代的环糊精或其药学上可接受的盐，用于制备用作在受试者中逆转抗凝血剂的抗凝血作用的药物。在一个进一步的方面中，本专利技术提供根据本专利技术的取代的环糊精或其药学上可接受的盐，用于在受试者中减少或防止出血的方法中的用途。还提供一种在需要的受试者中诱导或促进凝血的方法，其包括给受试者施用治疗有效量的根据本专利技术的取代的环糊精或其药学上可接受的盐。在一个进一步的方面中，本专利技术提供一种用来在需要的受试者中减少或防止出血的方法，方法包括给受试者施用治疗有效量的根据本专利技术的取代的环糊精或其药学上可接受的盐。在一个进一步的方面中，本专利技术提供根据本专利技术的取代的环糊精或其药学上可接受的盐，用于制备用来在受试者中减少或防止出血的药物。在一个进一步的方面中，本专利技术提供根据本专利技术的取代的环糊精或其药学上可接受的盐，用于在治疗或预防凝血疾病的方法中的用途。在一个进一步的方面中，本专利技术提供一种用来治疗或预防凝血疾病的方法，其包括给需要的受试者施用治疗有效量的根据本专利技术的取代的环糊精或其药学上可接受的盐。在一个进一步的方面中，本专利技术提供根据本专利技术的取代的环糊精或其药学上可接受的盐，用于制备用来治疗或预防凝血疾病的药物。具体实施方式本专利技术专利技术人确认了一组具有一个或多个特定的取代基的环糊精，其具有体外和体内促凝血作用。在以前并不知道环糊精的这种促凝血作用。尤其确定了环糊精对凝血酶的产生的几个参数的影响。凝血酶的产生是血凝过程中的数个最终阶段之一，因此在评估化合物对凝血过程的作用时是一个特别重要的参数。在本专利技术的环糊精的存在下凝血酶的产生的滞后时间的减少、凝血酶峰值水平的增加、达到凝血酶峰值水平的时间的减少或其组合证明环糊精的促凝血活性。另外，促进血液凝块的形成证明环糊精具有体内促凝血活性。如各实施例所示，本文的环糊精能够至少部分逆转广泛的抗凝血剂的抗凝血作用。进一步显示本文的特定环糊精会在收集的正常血浆中发挥促凝血作用，即它们会在不存在抗凝血剂或缺乏凝血因子的情况下影响正常的血凝。此外，本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种式(I)取代的环糊精或其药学上可接受的盐，用于作为促凝血剂的用途：

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.04.29 EP 16167738.01.一种式(I)取代的环糊精或其药学上可接受的盐，用于作为促凝血剂的用途：其中n为3至7的整数并且R选自由-COOH、-OH和-COO(1-4C)烷基组成的组，并且其中p+q为6、7或8，其中p为5且q为1，或者p为6且q为1，或者p为7且q为1，或者p为0且q为6，或者p为0且q为7，或者p为0且q为8。2.根据权利要求1所述的用于用途的取代的环糊精或其药学上可接受的盐，其中S-(Cn亚烷基)-R为-S-(CH2)m-R，并且其中m为3至7的整数。3.根据权利要求1或2所述的用于用途的取代的环糊精或其药学上可接受的盐，其中R选自由-COOH和-OH组成的组。4.一种药物组合物，包含至少一种如权利要求1-3中任一项所定义的取代的环糊精或其药学上可接受的盐或酯和至少一种药学上可接受的辅料，其中所述药物组合物被配制为用于作为凝胶、霜剂、油膏、敷料、压片、膏药、急救带或贴剂而局部给药。5.一种式(II)取代的环糊精：其中：-p为0，q为7，m为3且R为COOH；-p为7，q为1，m为3且R为COOH；-p为0，q为8，m为3且R为COOH；-p为6，q为1，m为5且R为COOH；-p为0，q为7，m为5且R为COOH；-p为7，q为1，m为5且R为COOH；-p为0，q为8，m为5且R为COOH；-p为0，q为8，m为3且R为OH；-p为0，q为8，m为4且R为COOH；-p为0，q为8，m为6且R为COOH；-p为0，q为8，m为4且R为OH；-p为0，q为7，m为4且R为COOH；-p为0，q为7，m为6且R为COOH；-p为0，q为7，m为7且R为COOH；-p为0，q为7，m为3且R为OH；-p为5，q为1，m为5且R为COOH；-p为0，q为6，m为5且R为COOH；-p为6，q为1，m为6且R为COOH；-p为6，q为1，m为4且R为OH；-p为7，q为1，m为6且R为COOH；或者-p为7，q为1，m为4且R为OH，或者这些环糊精中的任一种的药学上可接受的盐或酯。6.根据权利要求5所述的取代的环糊精，其中：-p为7，q为1，m为3且R为COOH；-p为6，q为1，m为5且R为COOH；-p为0，q为7，m为5且R为COOH；-p为7，q为1，m为5且R为COOH；-p为0，q为8，m为3且R为OH；-p为0，q为8，m为4且R为COOH；-p为0，q为8，m为6且R为COOH；-p为0，q为8，m为4且R为OH；-p为0，q为7，m为4且R为COOH；-p为0，q为7，m为6且R为COOH；-p为0，q为7，m为7且R为COOH；-p为0，q为7，m为3且R为OH；-p为5，q为1，m为5且R为COOH；-p为0，q为6，m为5且R为COOH；-p为6，q为1，m为6且R为COOH；-p为6，q为1，m为4且R为OH；-p为7，q为1，m为6且R为COOH；或者-p为7，q为1，m为4且R为OH，或者这些环糊精的任一种的药学上可接受的盐或酯。7.根据权利要求5所述的取代的环糊精，其中p为0，q为8，m为5且R为COOH。8.一种药物组合物，包含根据权利要求5-7中任一项所述的取代的环糊精或其药学上可接受的盐或酯和至少一种药学上可接受的辅料。9.一种试剂盒，包含：-权利要求1-3中任一项所定义的取代的环糊精或其药学上可接受的盐，以及-重组或分离的凝血因子。10.根据权利要求9所述的试剂盒，其中所述重组或分离的凝血因子为因子VIII，并且所述取代的环糊精为其中S-(Cn亚烷基)-R为-S-(CH2)m-R的环糊精或其药学上可接受的盐或酯，并且其中：-p为0，q为8，m为5且R为COOH，-p为0，q为8，m为4且R为COOH，-p为0，q为8，m为6且R为COOH，-p为0，q为8，m为4且R为OH，-p为0，q为7，m为7且R为COOH，-p为0，q为7，m为3且R为OH，-p为0，q为6，m为5且R为COOH，-p为6，q为1，m为6且R为COOH，-p为6，q为1，m为4且R为OH，或者-p为7，q为1，m为4且R为OH。11.根据权利要求9所述的试剂盒，其中所述重组或分离的凝血因子为因子IX，并且所述取代的环糊精为其中S...

【专利技术属性】
技术研发人员：约瑟夫斯·科内利斯·马里亚·梅杰尔斯，卡姆兰·巴赫蒂亚里，斯蒂芬·伦纳德·马里亚·彼得斯，丹尼尔·菲利普·佐林格，
申请(专利权)人：桑昆血液供给基金会，奥克洛生命科学有限公司，
类型：发明
国别省市：荷兰,NL