一种N-氯代乙酰苯胺的制备方法技术

本发明专利技术涉及兽药技术领域，尤其涉及一种强力霉素合成过程用N‑氯代乙酰苯胺的制备方法，包括以下步骤：(1)加入反应溶剂水，保持体系温度为0～30℃，投入反应原料乙酰苯胺，搅拌混合后再投入缓冲试剂，继续搅拌混合；(2)按照一氧化二氯与乙酰苯胺摩尔比为0.55～0.8:1的比例向步骤(1)中通入反应原料一氧化二氯；(3)保持体系温度在0‑30℃的条件下反应5～10h，反应结束，过滤烘干，得到N‑氯代乙酰苯胺。该制备方法产生废盐、废水量少、生产成本低，而且还大大提高了N‑氯代乙酰苯胺产品的纯度和收率。

A preparation method of N-chloroacetanilide

The invention relates to the technical field of veterinary medicine, in particular to a preparation method of N chloroacetanilide for doxycycline synthesis process, including the following steps: (1) adding reaction solvent water, keeping the temperature of the system at 0-30 C, putting reaction raw material acetanilide, mixing and then putting buffer reagent after mixing, and continuing mixing; (2) according to the molar ratio of dichloroxide to acetanilide, 0.5 The ratio of 5 to 0.8:1 was introduced into step (1) reaction raw material dichloro oxide; (3) N chloroacetanilide was obtained by keeping the reaction temperature at 0 30 C for 5 to 10 h, and then the reaction was finished, filtered and dried. The preparation method produces waste salt, less waste water and low production cost, and greatly improves the purity and yield of N -chloroacetaniline products.

【技术实现步骤摘要】
一种N-氯代乙酰苯胺的制备方法
本专利技术涉及兽药
，具体涉及一种强力霉素合成过程用N-氯代乙酰苯胺的制备方法。
技术介绍
强力霉素是抗生素类药，四环素类药物，可以治疗衣原体支原体感染。主要用于治疗敏感菌引起的呼吸道、泌尿道及胆道感染。抗菌谱与四环素、土霉素基本相同，体内、外抗菌力均较四环素为强。微生物对本品与四环素、土霉素等有密切的交叉耐药性。口服吸收良好。主要用于敏感的革兰阳性菌和革兰阴性杆菌所致的上呼吸道感染、扁桃体炎、胆道感染、淋巴结炎、蜂窝织炎、老年慢性支气管炎等，也用于治疗斑疹伤寒、羌虫病、支原体肺炎等。尚可用于治疗霍乱，也可用于预防恶性疟疾和钩端螺旋体感染。此药广泛用于兽药，市场需求量很大。目前强力霉素制备一般包括以下两种方法：(1)“一种盐酸多西环素制备工艺(CN101786917；公开日：2010.07.28)”，其工艺步骤：将11α-氯-6-次甲基土霉素对甲苯磺酸盐在催化剂-钯、炭和辅助剂存在下，用氢气加压氢化，然后再与5-磺基水杨酸反应，得到α-6-脱氧土霉素5-磺基水杨酸盐，然后经碱化生成α-6-脱氧土霉素碱，最后转盐生成盐酸多西环素。此工艺以11α-氯-6-次甲基土霉素为原料合成强力霉素，在生产过程中该原料获得途径非常有限，在实现工业化生产过程受到局限性；(2)“一种强力霉素的制备方法(CN107056641；公开日：2017.08.18)”，其工艺步骤：以土霉素碱为原料，将土霉素碱用NBS(N-溴代琥珀酰亚胺)经溴代成11α-溴-6，12-半缩酮土霉素，经脱水成11α-溴-6次甲基土霉素对甲苯磺酸盐，经催化剂-钯、炭和辅助剂存在下，用氢气加压氢化，然后再与5-磺基水杨酸反应，得到α-6-脱氧土霉素5-磺基水杨酸盐，然后经碱化生成α-6-脱氧土霉素碱，最后转盐生成盐酸多西环素。此工艺以土霉素为原料，土霉素虽然原料易得，但在氯代过程中用NBS作为溴代剂，溴代后，在加氢阶段，有溴化氢生成，废水处理非常困难。为了解决上述问题，也有在土霉素氯代过程用氯代丁二酰亚胺或氯代乙酰苯胺作为氯代剂，而N-氯代乙酰苯胺作为氯代剂过程，是将乙酰苯胺为原料，用次氯酸钠为原料氯化后再氯代。而次氯酸钠为原料过程，工业级次氯酸钠中多含1mol氯化钠，经跟乙酰苯胺氯化后又生成氢氧化钠，需要进一步中和，产生废盐(氯化钠)较多，生产成本高。因此本专利技术针对上述问题，建立了一种新的用于制备N-氯代乙酰苯胺的工艺方法。
技术实现思路
本专利技术的目的在于：针对现有技术存在的不足，提供一种N-氯代乙酰苯胺的制备方法，该制备方法产生废盐、废水量少、生产成本低，而且还大大提高了N-氯代乙酰苯胺产品的纯度和收率。为了实现上述目的，本专利技术的技术方案是：一种N-氯代乙酰苯胺的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：(1)加入反应溶剂水，保持体系温度为0～30℃，投入反应原料乙酰苯胺，搅拌混合后再投入缓冲试剂，继续搅拌混合；(2)按照一氧化二氯与乙酰苯胺摩尔比为0.55～0.8:1的比例向步骤(1)中通入反应原料一氧化二氯；(3)保持体系温度在0-30℃的条件下反应5～10h，反应结束，过滤烘干，得到N-氯代乙酰苯胺。作为一种改进的技术方案，所述步骤(1)中的缓冲试剂为碱金属氢氧化物、碱金属碳酸盐、碱金属碳酸氢盐或氨水。作为一种改进的技术方案，所述碱金属氢氧化物为氢氧化钠或氢氧化钾；所述碱金属碳酸盐为碳酸钠或碳酸钾；所述碱金属碳酸氢盐为碳酸氢钠或碳酸氢钾。作为一种优选的技术方案，所述步骤(1)和步骤(3)中保持体系温度为15～30℃。作为一种优选的技术方案，所述步骤(1)中缓冲试剂为氢氧化钠或氨水。作为一种进一步优选的技术方案，所述步骤(1)中缓冲试剂为氢氧化钠。作为一种优选的技术方案，所述步骤(2)中一氧化二氯与乙酰苯胺的摩尔比是0.65～0.75:1。作为一种优选的技术方案，所述步骤(3)中反应时间为5-6h。本专利技术采用以上技术方案，与现有技术相比，具有以下优点：本专利技术以乙酰苯胺和一氧化二氯为反应原料，乙酰苯胺在水体系中部分溶解，通入一氧化二氯时，一氧化二氯在水中反应成次氯酸，乙酰苯胺上与N相连的氢被氯取代，得到氯代乙酰苯胺产物；本专利技术乙酰苯胺与一氧化二氯反应体系中加入缓冲试剂，缓冲试剂的加入可使体系维持在一定的碱性环境中，避免反应物料分解，更有助于物料充分反应，并且缓冲试剂选为氢氧化钠，反应体系温度控制在15-30℃，反应时间控制在5-6h，一氧化二氯与乙酰苯胺的摩尔比控制在0.65～0.75:1，按照此工艺条件一方面大大提高了产物收率和纯度；另一方面还解决了现有技术制备方法中存在的有大量废盐和废水产生的问题，并且大大降低了生产成本。具体实施方式为了使本专利技术的目的、技术方案及优点更加清楚明白，对本专利技术进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本专利技术，并不用于限定本专利技术。实施例1在配有温度计和机械搅拌的500ml反应瓶中加入纯化水300.15g，反应瓶中加入氨水7.54g，加入乙酰苯胺50.04g，向反应瓶中通入一氧化二氯气体，通入一氧化二氯量为18.14g。保温0～30℃反应5小时，过滤得N-氯代乙酰苯胺，烘干得固体49.27g，固体纯度88.4％，摩尔收率为69.1％。实施例2在配有温度计和机械搅拌的500ml反应瓶中加入纯化水299.98g，反应瓶中加入氢氧化钠4.41g，加入乙酰苯胺50.01g，向反应瓶中通入一氧化二氯气体，通入一氧化二氯量为18.03g。保温0～30℃反应5小时，过滤得N-氯代乙酰苯胺，烘干得固体56.40g，固体纯度93.2％，摩尔收率为83.6％。实施例3在配有温度计和机械搅拌的500ml反应瓶中加入纯化水300.11g，反应瓶中加入碳酸钠11.76g，加入乙酰苯胺50.05g，向反应瓶中通入一氧化二氯气体，通入一氧化二氯量为18.09g。保温0～30℃反应5小时，过滤得N-氯代乙酰苯胺，烘干得固体55.34g，固体纯度93.8％，摩尔收率为82.1％。实施例4在配有温度计和机械搅拌的500ml反应瓶中加入纯化水300.21g，反应瓶中加入氢氧化钠4.43g，加入乙酰苯胺50.14g，向反应瓶中通入一氧化二氯气体，通入一氧化二氯量为18.13g。保温15～30℃反应5小时，过滤得N-氯代乙酰苯胺，烘干得固体57.8g，固体纯度92.4％，摩尔收率为85.7％。实施例5在配有温度计和机械搅拌的500ml反应瓶中加入纯化水300.14g，反应瓶中加入氢氧化钠4.42g，加入乙酰苯胺50.02g，向反应瓶中通入一氧化二氯气体，通入一氧化二氯量为20.9g。保温15～30℃反应5小时，过滤得N-氯代乙酰苯胺，烘干得固体62.92g，固体纯度98.7％，摩尔收率为98.9％。实施例6在配有温度计和机械搅拌的500ml反应瓶中加入纯化水299.75g，反应瓶中加入氢氧化钠4.42g，加入乙酰苯胺49.97g，向反应瓶中通入一氧化二氯气体，通入一氧化二氯量为24.12g。保温15～30℃反应5小时，过滤得N-氯代乙酰苯胺，烘干得固体63.42g，固体纯度98.2％，摩尔收率为99.2％。为了更好的证明本专利技术的制备方法可以提高产品的收率和纯度，以下给出了几个对比例。对比例1与实施例5不本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种N‑氯代乙酰苯胺的制备方法，其特征在于所述制备方法包括以下步骤：(1)加入反应溶剂水，保持体系温度为0～30℃，投入反应原料乙酰苯胺，搅拌混合再投入缓冲试剂，继续搅拌混合；(2)按照一氧化二氯与乙酰苯胺摩尔比为0.55～0.8:1的比例向步骤(1)中通入反应原料一氧化二氯；(3)保持体系温度在0‑30℃的条件下反应5～10h，反应结束，过滤烘干，得到N‑氯代乙酰苯胺。

【技术特征摘要】
1.一种N-氯代乙酰苯胺的制备方法，其特征在于所述制备方法包括以下步骤：(1)加入反应溶剂水，保持体系温度为0～30℃，投入反应原料乙酰苯胺，搅拌混合再投入缓冲试剂，继续搅拌混合；(2)按照一氧化二氯与乙酰苯胺摩尔比为0.55～0.8:1的比例向步骤(1)中通入反应原料一氧化二氯；(3)保持体系温度在0-30℃的条件下反应5～10h，反应结束，过滤烘干，得到N-氯代乙酰苯胺。2.根据权利要求1所述的一种N-氯代乙酰苯胺的制备方法，其特征在于：所述步骤(1)中的缓冲试剂为碱金属氢氧化物、碱金属碳酸盐、碱金属碳酸氢盐或氨水。3.根据权利要求1所述的一种N-氯代乙酰苯胺的制备方法，其特征在于：所述碱金属氢氧化物为氢氧化钠或氢氧化钾；所述碱金属碳酸盐为碳酸钠或碳酸钾；所述碱金属碳酸氢盐为碳酸氢钠或碳酸氢钾。4...

【专利技术属性】
技术研发人员：达先鹏，李琦斌，王伟宏，
申请(专利权)人：山东国邦药业股份有限公司，国邦医药化工集团有限公司，
类型：发明
国别省市：山东,37