一种具有HDAC6抑制活性的硫醇类化合物及其应用制造技术

本发明专利技术属于医药技术领域，涉及一种具有抗肿瘤活性的硫醇类化合物，具体涉及含有6(7)‑取代‑N‑(6‑巯基己基)‑吡唑并[3,4‑e]吲唑‑3‑甲酰胺片段和吡唑并喹啉/异喹啉片段的硫醇类化合物及其药学上可接受的盐、水合物，及其包含所述化合物和其药学上可接受的盐、水合物作为活性成分的药物组合物，以及它们在制备组蛋白去乙酰化酶抑制剂，用于制备治疗和/或预防癌症药物中的用途。本发明专利技术所述化合物的结构如式I所示：其中，A、X、R如权利要求和说明书所述。

A Thiol Compound with HDAC6 Inhibitory Activity and Its Application

The invention belongs to the field of pharmaceutical technology, and relates to a mercaptan compound with anti-tumor activity, in particular to thiols containing 6(7), N (6_mercaptohexyl), pyrazolo [3,4_e] indazole, 3_formamide fragment and pyrazoquinoline/isoquinoline fragment, and pharmaceutically acceptable salts, hydrates thereof, including the compound and its pharmaceutically acceptable properties. Compositions of salts and hydrates as active ingredients and their use in the preparation of histone deacetylase inhibitors for the preparation of therapeutic and/or preventive drugs for cancer. The structure of the compounds described in the present invention is shown in formula I, where A, X and R are described in the claims and specifications.

【技术实现步骤摘要】
一种具有HDAC6抑制活性的硫醇类化合物及其应用
：本专利技术属于医药
，涉及一种具有抗肿瘤活性的硫醇类化合物，具体涉及含有6(7)-取代-N-(6-巯基己基)-吡唑并[3,4-e]吲唑-3-甲酰胺片段和吡唑并喹啉/异喹啉片段的硫醇类化合物及其药学上可接受的盐、水合物，及其包含所述化合物和其药学上可接受的盐、水合物作为活性成分的药物组合物，以及它们在制备组蛋白去乙酰化酶抑制剂，用于制备治疗和/或预防癌症药物中的用途。
技术介绍
：表观遗传研究正成为人类攻克肿瘤的希望。表观遗传改变多发生在肿瘤发生的早期，此时肿瘤细胞尚未对人体造成实质性伤害，此时进行干预，很有可能将其扼杀在摇篮里。另外，相比遗传修饰几乎是不可逆转而言，表观遗传修饰异常可以逆转，是肿瘤细胞恢复为正常状态。因而，表观遗传研究具有更为广阔的应用前景。组蛋白修饰是表观遗传修饰的一种重要方式，人类绝大多数肿瘤细胞都存在组蛋白修饰异常，这种异常能引起抑癌基因沉默致使肿瘤形成。组蛋白去乙酰化酶(Histonedeacetylase,HDAC)是一个包含多个成员的酶家族，目前已知有18种亚型，按其种系及与酵母同源性不同分为以下四类：与酵母Rpd3，HoS1，HoSt2同源的Ⅰ类，包括HDAC1、HDAC2、HDAC3、HDAC8；与酵母Hda1，HoS3同源的Ⅱa类，包括HDAC4、HDAC5、HDAC7、HDAC9，Ⅱb类包括HDAC6、HDAC10；与酵母Sir2同源的Ⅲ类，包括SIRT1～SIRT7；与Ⅰ和Ⅱ类HDAC都有部分同源性，但其种系不同的Ⅳ类，包括HDAC11。其中Ⅰ、Ⅱ、Ⅳ类为经典的Zn2+依赖的HDACs，而第Ⅲ类属于Sirtuin家族，为NAD+依赖的HDACs。研究表明，第Ⅰ和Ⅱ类HDACs能够抑制肿瘤细胞分化和凋亡、促进肿瘤细胞增殖等，其与肿瘤的发生、发展密切相关，以HDACs为靶点的抑制剂研究已经成为抗肿瘤药物研究的热点之一。本专利技术在参考文献的基础上，设计并合成了一系列含有6(7)-取代-N-(6-巯基己基)-吡唑并[3,4-e]吲唑-3-甲酰胺片段和吡唑并喹啉/异喹啉片段的硫醇类化合物，及其药学上可接受的盐、水合物，体外抗肿瘤活性测试结果表明，其具有良好的抗肿瘤活性，并表现出优异的HDAC抑制作用。
技术实现思路
：本专利技术旨在提供一种具有HDAC6抑制活性且具有良好抗肿瘤活性的硫醇类化合物及其制备方法，以及该类化合物作为组蛋白去乙酰化酶抑制剂在预防和/或治疗肿瘤中的应用。化合物具体包含以下片段：6(7)-取代-N-(6-巯基己基)-吡唑并[3,4-e]吲唑-3-甲酰胺片段和吡唑并喹啉/异喹啉片段。本专利技术涉及式Ⅰ所示的化合物、及其药学上可接受的盐，水合物：其中，A环为5-6元芳环或杂芳环，所述杂芳环含有1-3个N、O或S的杂原子；所述A环可以被取代基取代，所述取代基为H、卤素、(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C3-C4)环烷基、(C6-C10)芳基、(C1-C6)烷基取代苯基、(C1-C6)烷氧基取代的苯基或苄基、卤代(C6-C10)芳基、(C6-C10)酚芳基；"---"代表单键或双键；X为NH或O；R选自一个或多个如下取代基：H、(C2-C4)酰基、(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基取代酯基；(C6-C10)芳基；(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基；所述芳基可以被卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、硝基、氨基、羟基取代；本专利技术优选定义如式Ⅰ所示的化合物、及其药学上可接受的盐，水合物：其中，A环选自一个或多个如下环系：R1选自一个或多个如下取代基：H、卤素、(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基、(C3-C4)环烷基、(C6-C10)芳基、(C1-C4)烷基取代苯基、(C1-C4)烷氧基取代苯基或苄基、卤代(C6-C10)芳基、(C6-C10)酚芳基；R2选自一个或多个如下取代基：H、卤素、(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基、(C3-C4)环烷基、(C6-C10)芳基、(C1-C4)烷基取代苯基、(C1-C4)烷氧基取代苯基或苄基、卤代(C6-C10)芳基、(C6-C10)酚芳基；R3选自一个或多个如下取代基：H、卤素、(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基、(C3-C4)环烷基、(C6-C10)芳基、(C1-C4)烷基取代苯基、(C1-C4)烷氧基取代苯基或苄基、卤代(C6-C10)芳基、(C6-C10)酚芳基；R选自一个或多个如下取代基：H、(C2-C4)酰基、(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基取代酯基；(C6-C10)芳基；(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基；所述芳基可以被卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、硝基、氨基、羟基取代；"---"代表单键或双键；X为NH或O。本专利技术优选定义如式Ⅰ的化合物、及其药学上可接受的盐，水合物：其中，A环优选为：R1选自一个或多个如下取代基：H、卤素、(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基、(C3-C4)环烷基、(C6-C10)芳基、(C1-C4)烷基取代苯基、(C1-C4)烷氧基取代苯基或苄基、卤代(C6-C10)芳基、(C6-C10)酚芳基；R2选自一个或多个如下取代基：H、卤素、(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基、(C3-C4)环烷基、(C6-C10)芳基、(C1-C4)烷基取代苯基、(C1-C4)烷氧基取代苯基或苄基、卤代(C6-C10)芳基、(C6-C10)酚芳基；R选自一个或多个如下取代基：H、(C2-C4)酰基、(C1-C4)烷基、(C6-C10)芳基取代酯基；(C6-C10)芳基；(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基；所述芳基可以被卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、硝基、氨基、羟基取代；"---"代表单键或双键；X为NH或O。本专利技术还优选定义如式Ⅰ的化合物、及其药学上可接受的盐，水合物：其中，A环优选为R1选自一个或多个如下取代基：H、卤素、(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基；R2选自一个或多个如下取代基：H、卤素、(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基；R选自一个或多个如下取代基：H、(C2-C4)酰基、(C1-C4)烷基、(C6-C10)芳基取代酯基；苯基；苄基；(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基；所述苯基或苄基可以被卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、硝基、氨基或羟基取代；"---"代表单键或双键；X为NH或O。本专利技术还优选定义如式Ⅰ的化合物、及其药学上可接受的盐，水合物：其中，A环优选为R1、R2为如下取代基：H、甲基、乙基、甲氧乙基本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.如式I所示的具有HDAC6抑制活性的硫醇类化合物及其药学上可接受的盐或水合物：

【技术特征摘要】
1.如式I所示的具有HDAC6抑制活性的硫醇类化合物及其药学上可接受的盐或水合物：其中，A环为5-6元芳环或杂芳环，所述杂芳环含有1-3个N、O或S的杂原子；所述A环可以被取代基取代，所述取代基为H、卤素、(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C3-C4)环烷基、(C6-C10)芳基、(C1-C6)烷基取代苯基、(C1-C6)烷氧基取代的苯基或苄基、卤代(C6-C10)芳基、(C6-C10)酚芳基；"---"代表单键或双键；X为NH或O；R选自一个或多个如下取代基：H、(C2-C4)酰基、(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基取代酯基；(C6-C10)芳基；(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基；所述芳基可以被卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、硝基、氨基、羟基取代。2.权利要求1所述的具有HDAC6抑制活性的硫醇类化合物及其药学上可接受的盐或水合物：其中，A环选自一个或多个如下环系：其中，R1选自一个或多个如下取代基：H、卤素、(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基、(C3-C4)环烷基、(C6-C10)芳基、(C1-C4)烷基取代苯基、(C1-C4)烷氧基取代苯基或苄基、卤代(C6-C10)芳基、(C6-C10)酚芳基；R2选自一个或多个如下取代基：H、卤素、(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基、(C3-C4)环烷基、(C6-C10)芳基、(C1-C4)烷基取代苯基、(C1-C4)烷氧基取代苯基或苄基、卤代(C6-C10)芳基、(C6-C10)酚芳基；R3选自一个或多个如下取代基：H、卤素、(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基、(C3-C4)环烷基、(C6-C10)芳基、(C1-C4)烷基取代苯基、(C1-C4)烷氧基取代苯基或苄基、卤代(C6-C10)芳基、(C6-C10)酚芳基。3.权利要求1或2所述的具有HDAC6抑制活性的硫醇类化合物及其药学上可接受的盐或水合物：其中，R选自一个或多个如下取代基：H、(C2-C4)酰基、(C1-C4)烷基、(C6-C10)芳基取代酯基；苯基；苄基；(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基；所述苯基或苄基可以被卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、硝基、氨基或羟基取代。4.权利要求1-3任何一项所述的具有HDAC6抑制活性的硫醇类化合物及其药学上可接受的盐或水合物：其中，A环为：R1选自一个或多个如下取代基：H、卤素、(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基；R2选自一个或多个如下取代基：H、卤素、(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基。5.如下所述的化合物、及其药学上可接受的盐或水合物：选自，N-(6-巯基己基)-1,4,5,6-四氢吡唑并[3,4-e]吲唑-3-甲酰胺N-(6-乙酰基硫己基)-1,4,5,6-四氢吡唑并[3,4-e]吲唑-3-甲酰胺N-(6-巯基己基)-5,6-二氢-4H-异恶唑并[5,4-e]吲唑-3-甲酰胺N-(6-乙酰基硫己基)-5,6-二氢-4H-异恶唑并[5,4-e]吲唑-3-甲酰胺N-(6-巯基己基)-7-甲基-1,4,5,7-四氢吡唑并[3,4-e]吲唑-3-甲酰胺N-(6-乙酰基硫己基)-7-甲基-1,4,5,7-四氢吡唑并[3,4-e]吲唑-3-甲酰胺N-(6-巯基己基)-6-甲基-1,4,5,6-四氢吡唑并[3,4-e]吲唑-3-甲酰胺N-(6-乙酰基硫己基)-6-甲基-1,4,5,6-四氢吡唑并[3,4-e]吲唑-3-甲酰胺N-(6-巯基己基)-7-苄基-1,4,5,7-四氢吡唑并[3,4-e]吲唑-3-甲酰胺N-(6-乙酰基硫己基)-7-苄基-1,4,5,7-四氢吡唑并[3,4-e]吲唑-3-甲酰胺N-(6-巯基己基)-6-苄基-1,4,5,6-四氢吡唑并[3,4-e]吲唑-3-甲酰胺N-(6-乙酰基硫己基)-6-苄基-1,4,5,6-四氢吡唑并[3,4-e]吲唑-3-甲酰胺N-(6-巯基己基)-7-(4-氟苄基)-1,4,5,7-四氢吡唑并[3,4-e]吲唑-3-甲酰胺N-(6-乙酰基硫己基)-7-(4-氟苄基)-1,4,5,7-四氢吡唑并[3,4-e]吲唑-3-甲酰胺N-(6-巯基己基)-6-(4-氟苄基)-1,4,5,6-四氢吡唑并[3,4-e]吲唑-3-甲酰胺N-(6-乙酰基硫己基)-6-(4-氟苄基)-1,4,5,6-四氢吡唑并[3,4-e]吲唑-3-甲酰胺N-(6-巯基己基)-7-(4-甲氧基苄基)-1,4,5,7-四氢吡唑并[3,4-e]吲唑-3-甲酰胺N-(6-乙酰基硫己基)-7-(4-甲氧基苄基)-1,4,5,7-四氢吡唑并[3,4-e]吲唑-3-甲酰胺N-(6-巯基己基)-6-(4-甲氧基苄基)-1,4,5,6-四氢吡唑并[3,4-e]吲唑-3-甲酰胺N-(6-乙酰基硫己基)-6-(4-甲氧基苄基)-1,4,5,6-四氢吡唑并[3,4-e]吲唑-3-甲酰胺N-(6-巯基己基)-7-(4-羟基苄基)-1,4,5,7-四氢吡唑并[3,4-e]吲唑-3-甲酰胺N-(6-乙酰基硫己基)-7-(4-羟基苄基)-1,4,5,7-四氢吡唑并[3,4-e]吲唑-3-甲酰胺N-(6-巯基己基)-6-(4-羟...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘丹，赵临襄，闻家辰，牛群，徐祺皓，景永奎，
申请(专利权)人：沈阳药科大学，
类型：发明
国别省市：辽宁,21