一种一价银催化的氢化吡啶螺二氢吲哚环的合成方法技术

本发明专利技术提供了一种在一价银和还原剂的作用下，含吲哚的色胺炔酰胺底物在室温条件下即可生成氢化吡啶螺二氢吲哚环的合成方法，反应通式如下，式中R1，R2，R3，R4如权利要求书和说明书所述。反应所需的银催化剂为三氟甲磺酸银、六氟锑酸银、四氟硼酸银、双三氟甲磺酰亚胺银中的一种。反应所需的还原剂为汉斯酯。反应所需的介质为：甲苯。反应的实施为室温搅拌，本发明专利技术方法原料易得，操作简单，应用范围广，原子经济性好，反应绿色，价格低廉。

A Silver-Catalyzed Method for the Synthesis of Pyridinium Hydropyridine Dihydroindole Ring

The present invention provides a method for synthesizing pyridine spirodihydroindole hydride ring from tryptamine alkynamide substrates containing indole under the action of silver monovalent and reductant at room temperature. The general reaction formulas are as follows: R1, R2, R3 and R4 in the formula are as described in the claims and specifications. The silver catalyst for the reaction is one of silver trifluoromethanesulfonate, silver hexafluoroantimonate, silver tetrafluoroborate and silver bistrifluoromethanesulfonimide. The reductant needed for the reaction is Hans ester. The reaction medium is toluene. The reaction is carried out by stirring at room temperature. The method has the advantages of easy availability of raw materials, simple operation, wide application range, good atomic economy, green reaction and low price.

【技术实现步骤摘要】
一种一价银催化的氢化吡啶螺二氢吲哚环的合成方法
本专利技术属于医药
，涉及一种氢化吡啶螺二氢吲哚环的合成方法，具体涉及一种在一价银和还原剂的作用下，含吲哚的色胺炔酰胺底物在室温条件下生成氢化吡啶螺二氢吲哚环的合成方法。
技术介绍
氢化吡啶螺二氢吲哚环是一类非常重要的结构，这类结构存在于一些吲哚类生物碱的天然产物和活性分子中，(Angew.Chem.Int.Ed.,2010,49,2000.,J.Med.Chem.,2013,56,9275.,Angew.Chem.Int.Ed.,2013,52,10204.)近年来，一些含有该类结构的活性分子不断被报导，寻找出简单有效的合成方法对于研究其构效关系变得尤为重要，因此，该类结构成为了有机化学家甚至是药物化学家关注的焦点。目前报导的合成氢化吡啶螺二氢吲哚环的方法有：1.分子内的去芳构化环化得到氢化吡啶螺二氢吲哚环。(Angew.Chem.Int.Ed.,2013,52,10204.)该方法于2013年由Y.Takemoto在AngewandteChemieInternationalEdition上报导，通过一步分子内的去芳构化环化反应构建一根碳碳键，得到氢化吡啶螺二氢吲哚环。但该方法条件比较剧烈，用到了正丁基锂这样的有机超强碱，而且还需要-78℃这样的超低温。2.通过费舍尔吲哚合成法得到氢化吡啶螺二氢吲哚环。(J.Med.Chem.,2013,56,9275.)该方法于2013年由JenniferX.Qiao在JournalofMedicinalChemistry上报导，应用费舍尔吲哚合成法，由醛与苯肼生成腙，经过三三重排得到氢化吡啶螺二氢吲哚环。但该方法用到了酸、甲醇等有刺激性且有毒性的试剂，并且反应温度较高、步骤较繁琐、原子经济性也不好。3.通过赫克反应得到氢化吡啶螺二氢吲哚环。(Angew.Chem.Int.Ed.,2010,49,2000.)该方法于2010年由StevenM.Weinreb在AngewandteChemieInternationalEdition上报导，发生分子内的赫克反应，得到氢化吡啶螺二氢吲哚环。但该方法底物制备比较繁琐，反应条件也比较剧烈，需要150℃的高温，并且原子经济性不好，产生较多的副产物。4.通过分子间亲和取代和分子内亲电取代得到氢化吡啶螺二氢吲哚环。(Tetrahedron,2004,60,4875.)该方法于2004年由Jian-shuXie在Tetrahedron上报导，发生分子间的亲和取代和分子内的亲电取代反应，得到氢化吡啶螺二氢吲哚环。但该方法用到了强碱氢化钠以及强还原性试剂氢化铝锂，有一定危险性，并且原子经济性不好。综上所述，在已知的氢化吡啶螺二氢吲哚环合成方法中，或反应条件需要用到强碱，或反应所需要的温度较高，或所需试剂价格昂贵，或后处理麻烦且对环境造成影响。
技术实现思路
本专利技术所解决的技术问题是提供一种简便、温和、环保的氢化吡啶螺二氢吲哚环的合成方法。本专利技术利用一价银催化剂能活化三键的特性，发展出一种新型的氢化吡啶螺二氢吲哚环的方法，即直接在一价银和还原剂的作用下，实现在室温条件下即可与各种含吲哚的色胺炔酰胺的底物催化生成氢化吡啶螺二氢吲哚环，具有很好的应用前景。本专利技术是通过如下技术方案实现的：本专利技术涉及一种合成氢化吡啶螺二氢吲哚环的新方法，即以一价银作为催化剂，在室温条件下，含吲哚的色胺炔酰胺底物直接发生分子内成环反应，此时还原剂提供氢负捕获亚胺中间体，生成目标化合物，反应通式为：其中，R1为氢、C1-C4烷基、卤素；R2为C1-C4烷基、苄基、对位取代的苄基，所述的取代基为C1-C4烷氧基；R3为C1-C4磺酰基、对位取代的苯磺酰基，所述的取代基为C1-C4烷基、硝基；R4为取代或未取代的五元或六元芳环或芳杂环，所述芳杂环中含有1-3个N、O或S的杂原子所述取代基为卤素、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基。优选地，其中R1为氢、甲基、溴或氯原子；R2为甲基、苄基或对甲氧基苄基；R3为甲磺酰基、对甲苯磺酰基或对硝基苯磺酰基；R4为苯、噻吩、对氟取代的苯、对甲氧基取代的苯、对氯取代的苯、3位甲基取代的苯。本专利技术的制备过程为：(一)加料将含有吲哚的色胺炔酰胺底物和所述底物物质的量2-3倍量的还原剂一起加入到茄形瓶中，加入适量溶剂，再将用量为底物物质的量的5％-10％银催化剂加入到含底物的茄形瓶中。所述的反应溶剂为甲苯，反应所使用的银催化剂为三氟甲磺酸银、六氟锑酸银、四氟硼酸银、双三氟甲磺酰亚胺银中的一种，反应所使用的还原剂为汉斯酯。(二)反应在20-30℃时，最优为25℃下，搅拌反应1.5-9h，以薄层色谱检测反应过程。薄层色谱的展开剂为石油醚、乙酸乙酯和正己烷或者其中的两者或三者的混合液，优选为正己烷：乙酸乙酯为2:1–20:1。(三)反应液后处理将反应液用旋转蒸发仪蒸出反应介质，用中性氧化铝对反应混合物直接进行柱层析分离提纯得到目标产物，展开剂的体系为：石油醚、乙酸乙酯和正己烷或者其中的两者或三者的混合液，优选为正己烷：乙酸乙酯为2:1–20:1。本专利技术优点在于，从化学的角度来看，原子经济性好，反应条件温和，反应时间较短，操作简单；从工业和环境的角度来看，催化剂价格低廉，后处理简单，绿色环保，产品纯度高，收率较好。具体实施方式联系如下实施例，将更好地理解本专利技术的优点和制备过程，这些实施例旨在阐述而不是限制本专利技术的范围。实施例1：于25mL的茄形瓶中加入底物a1(0.1mmol，43mg)和汉斯酯(0.2mmol,51mg)，加入5mL甲苯溶液，然后加入三氟甲磺酸银(0.01mmol,2.6mg)的甲苯溶液1mL，室温下搅拌，搅拌反应2.5h，反应完成后，用快速柱层析的方法(正己烷:乙酸乙酯为10:1)分离得到目标产物b1，收率99％。例1的反应式为：产物b1的波谱数据为：ESI-MS(m/z):431[M+H]+；1H-NMR(600MHz,DMSO)δ7.75(d,J＝8.1Hz,2H),7.54(d,J＝8.1Hz,2H),7.14–7.21(m,3H),7.01(td,J＝7.8,1.3Hz,1H),6.88(dd,J＝7.8,1.3Hz,2H),6.86(s,1H),6.51(d,J＝7.8Hz,1H),6.34(t,J＝7.0Hz,1H),5.86(d,J＝7.0Hz,1H),3.62(dt,J＝12.0,4.1Hz,1H),3.13(d,J＝9.2Hz,1H),3.03–3.08(m,2H),2.61(s,3H),2.48(s,3H),1.81–1.92(m,2H)。实施例2：于25mL的茄形瓶中加入底物a2(0.1mmol，45mg)和汉斯酯(0.2mmol,51mg)，加入5mL甲苯溶液，然后加入三氟甲磺酸银(0.01mmol,2.6mg)的甲苯溶液1mL，室温下搅拌，搅拌反应2h，反应完成后，用快速柱层析的方法(正己烷:乙酸乙酯为15:1)分离得到目标产物b2，收率99％。例2的反应式为：产物b2的波谱数据为：ESI-MS(m/z):449[M+H]+；1H-NMR(600MHz,DMSO)δ7.74(d,J＝8.2Hz,2H),7.51(d,J＝8.2Hz,2H),6.本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种一价银催化的氢化吡啶螺二氢吲哚环的合成方法，其特征在于：在一价银的催化下，含吲哚的色胺炔酰胺底物在室温条件下发生分子内的环化反应，此时还原剂提供氢负捕获亚胺中间体生成氢化吡啶螺二氢吲哚环，反应通式为：

【技术特征摘要】
1.一种一价银催化的氢化吡啶螺二氢吲哚环的合成方法，其特征在于：在一价银的催化下，含吲哚的色胺炔酰胺底物在室温条件下发生分子内的环化反应，此时还原剂提供氢负捕获亚胺中间体生成氢化吡啶螺二氢吲哚环，反应通式为：其中，R1为氢、C1-C4烷基、卤素；R2为C1-C4烷基、苄基、对位取代的苄基，所述的取代基为C1-C4烷氧基；R3为C1-C4磺酰基、对位取代的苯磺酰基，所述的取代基为C1-C4烷基、硝基；R4为取代或未取代的五元或六元芳环或芳杂环，所述芳杂环中含有1-3个N、O或S的杂原子，所述取代基为卤素、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基。2.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，R1为氢、甲基、溴或氯原子；R2为甲基、苄基或对甲氧基苄基；R3为甲磺酰基、对甲苯磺酰基或对硝基苯磺酰基；R4为苯、取代苯或噻吩，所述取代基为卤素、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基。3.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于：R1为5位取代溴原子、氯原子或6位取代的甲基；R2为甲基、苄基、对甲氧基苄基；R3为对甲苯磺酰基、对硝基苯磺酰基、甲磺酰基；R4为噻吩环、苯环、对氟取代的苯、对甲氧基取代的苯、对氯取代的苯、3位甲基取代的苯。4.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，包...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘永祥，程卯生，庞亚东，侯玉乾，林敬生，林斌，肖建勇，
申请(专利权)人：沈阳药科大学，
类型：发明
国别省市：辽宁,21