一种巯嘌呤四分咀嚼片及其制备方法技术

本发明专利技术涉及一种巯嘌呤片剂，该巯嘌呤片剂由巯嘌呤、聚乙二醇6000、粘合剂、崩解剂、填充剂和润滑剂组成。本发明专利技术将聚乙二醇600和0山梨醇混合后与巯嘌呤混匀，加热至熔融后迅速冷凝而成固体分散体，过筛粉碎，再将粉碎后颗粒与崩解剂、润滑剂混合均匀后直接压片。将巯嘌呤制备成固体分散体再进行直接压片，与常用的湿法制粒压片工艺相比，降低了生产过程中巯嘌呤易粘冲的风险。同时病人服用时无需用水送服，可直接咀嚼服用，大大提高了病人用药的便利性和顺应性，此外四分咀嚼片有利于实现精准给药，提高儿童患者的服用顺应性。

A mercaptopurine quadruple chewable tablet and its preparation method

The invention relates to a mercaptopurine tablet, which is composed of mercaptopurine, polyethylene glycol 6000, adhesive, disintegrating agent, filler and lubricant. The method mixes polyethylene glycol 600 and 0 sorbitol with mercaptopurine, then heates to melt and condenses quickly to form solid dispersion, sieves and crushes it, and then mixes the crushed particles with disintegrating agent and lubricant evenly and directly compresses the tablets. The preparation of mercaptopurine into solid dispersion and direct pressing can reduce the risk of mercaptopurine stickiness in the production process compared with the common wet granulation pressing process. At the same time, patients can chew directly without water when taking it, which greatly improves the convenience and compliance of patients. In addition, quadruple chewable tablets are conducive to precise administration and improve the compliance of children patients.

【技术实现步骤摘要】
一种巯嘌呤四分咀嚼片及其制备方法
本专利技术涉及药物制剂
，特别涉及一种巯嘌呤四分咀嚼片及其制备方法。
技术介绍
巯嘌呤属于抑制嘌呤合成途径的细胞周期特异性药物具有与嘌呤类似的化学结构，是组成DNA的基本化学物质之一。在体内，巯嘌呤是在细胞内转化成干扰新DNA生成的物质，可以防止细胞分裂，从而减缓急性淋巴细胞性白血病的进展。巯嘌呤口服吸收不完全且存在个体间差异，体内吸收平均值约为给药剂量的50%，影响吸收的因素暂不明确。巯嘌呤在水和乙醇中微溶解，在乙醚中几乎不溶。巯嘌呤易溶于碱性水溶液，但不稳定，缓慢水解，置空气中光照会变成黑色。巯嘌呤在国内外已经得到了广泛的应用，是急性淋巴细胞性白血病维持治疗的重要药物。现有技术中巯嘌呤一般做成片剂的状态，稳定性高、便于携带。但巯嘌呤易吸湿，工业化生产过程中易产生粘冲现象，且剂量较大副作用多。本专利技术巯嘌呤四分咀嚼片有助于克服这些问题，提高患者依从性，便于根据患者实际情况灵活调整给药剂量，有利于给药剂量的个体化精准治疗。
技术实现思路
本专利技术的第一目的在于提供一种巯嘌呤四分咀嚼片及其制备方法，旨在解决片剂制备过程中粘冲现象，同时提高患者依从性，便于根据患者实际情况灵活调整给药剂量，有利于给药剂量的个体化精准治疗。本专利技术的第二目的在于提供一种巯嘌呤四分咀嚼片及其制备方法，旨在提供上述巯嘌呤四分咀嚼片的制剂，满足儿童患者的市场化需求，减少剂量不当带来的不良反应。为了实现本专利技术的上述目的，特采用以下技术方案：一种巯嘌呤四分咀嚼片，该咀嚼片由巯嘌呤、聚乙二醇6000与山梨醇混合均匀熔融后，制备成固体分散体，再与微晶纤维素、矫味剂以及其他药学上可接受的辅料混合均匀压片而成。研究发现，载体聚乙二醇6000与山梨醇的比例以及原料巯嘌呤在其中的占比对可压性有着显著影响，故分别考察原料与载体不同配比对流动性、可压性的影响；工艺为：将巯嘌呤、聚乙二醇6000与山梨醇加热至熔融，在剧烈搅拌下迅速冷却固化；过30目筛粉碎；干燥；加入处方量微晶纤维素、阿司帕坦、崩解剂、润滑剂混匀后，利用四分冲头进行压片即得。考察结果见表1。表1.载体与原料比例对可压性、流动性影响一种巯嘌呤四分咀嚼片，所述处方中聚乙二醇6000与山梨醇的比例为1:1-1:2。一种巯嘌呤四分咀嚼片，所述处方巯嘌呤与组合物聚乙二醇6000、山梨醇的重量比例1:3-1:6。一种巯嘌呤四分咀嚼片，制备的固体分散体水分低于2%。一种巯嘌呤四分咀嚼片，该咀嚼片原料含量为8%-12%；其制备方法包括：将巯嘌呤、聚乙二醇6000与山梨醇加热至熔融，在剧烈搅拌下迅速冷却固化；过30目筛粉碎；干燥；加入处方量微晶纤维素、阿司帕坦、崩解剂、润滑剂混匀后，利用四分冲头进行压片即得，片重控制在0.60g-0.65g。一种巯嘌呤四分咀嚼片，所述崩解剂种类为羧甲基淀粉钠、交联聚维酮、低取代羟丙基纤维素及药学上可接受的其余超级崩解剂。一种巯嘌呤四分咀嚼片，所述润滑剂种类为硬脂酸镁、二氧化硅、滑石粉及药学上可接受的其余润滑剂。目前，现有的巯嘌呤均为常规片剂，其规格较大，与临床上儿童用药的规格不匹配，难以实现临床上根据患儿体重、病情以及身体的耐受情况等进行计量的精准调节。并且在药物制备过程中均采用湿法制粒压片，易粘冲，工艺复杂且成本高。严重影响了患者的临床给药，尤其是老年、儿童等吞咽困难患者。本申请的专利技术人经过研究，通过反复改进各种辅料及其用量以及对制备过程中各工艺环节参数的严格控制，开发了一种巯嘌呤四分片，其片重为0.60g-0.65g，每片所含的巯嘌呤的质量为48mg-72mg。四分后每片含量可控制为12mg-16mg，便于根据患者实际情况灵活调整给药剂量，有利于给药剂量的个体化精准治疗。同时，巯嘌呤片制备过程中易粘冲，常规方法制备过程复杂且设备成本高；有鉴于此，本申请还提供一种巯嘌呤四分咀嚼片及其制备方法。这种半干式颗粒压片法制得药片可提升药物体内生物利用度，降低药物副作用，同时四分片可提高患者的顺应性及临床疗效。附图说明为了更清楚地说明本专利技术实施例或现有技术中的技术方案，以下将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍。图1为13mm四分冲头正面图；图2为13mm四分冲头侧面图。具体实施方式下面将结合实施例对本专利技术的实施方案进行详细描述，但是本领域技术人员将会理解，下列实施例仅用于说明本专利技术，而不应视为限制本专利技术的范围。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。具体的，本专利技术通过以下技术方式实现：一种巯嘌呤四分咀嚼片的制备方法，制备方法包括以下步骤：其制备方法包括：将巯嘌呤、聚乙二醇6000与山梨醇加热至熔融，在剧烈搅拌下迅速冷却固化；过30目筛粉碎；干燥；加入处方量微晶纤维素、阿司帕坦、崩解剂、润滑剂混匀后，利用四分冲头进行压片即得，片重控制在0.60g-0.65g。崩解剂为羧甲基淀粉钠、交联聚维酮、低取代羟丙基纤维素中的一种，润滑剂为硬脂酸镁、二氧化硅、滑石粉中的一种。其中聚乙二醇6000与山梨醇的比例为1:1-1:2，巯嘌呤与聚乙二醇6000、山梨醇的重量比例为1:3-1:6。下面参照几个实施例详细描述本专利技术。具体实施方式实施例1名称单剂量用量（mg/片）比例（%）巯嘌呤507.7聚乙二醇600097.515山梨醇19530微晶纤维素252.238.8阿司帕坦9.751.5羧甲基淀粉钠3.255硬脂酸镁0.651总计650100制备步骤如下：（a）将聚乙二醇6000与山梨醇分别过60目筛，加热至熔融；（b）加入巯嘌呤，在剧烈搅拌下迅速冷却固化；（c）过30目筛网粉碎；干燥至水分低于2%；（d）加入处方量微晶纤维素、阿司帕坦、崩解剂羧甲基淀粉钠、润滑剂硬脂酸镁混匀后，用四分冲头压片即得。实施例2名称单剂量用量（mg/片）比例（%）巯嘌呤7812聚乙二醇600097.515山梨醇19530微晶纤维素230.735.5阿司帕坦9.751.5羧甲基淀粉钠3.255硬脂酸镁0.651总计650100制备步骤如下：（a）将聚乙二醇6000与山梨醇分别过60目筛，加热至熔融；（b）加入巯嘌呤，在剧烈搅拌下迅速冷却固化；（c）过30目筛网粉碎；干燥至水分低于2%；（d）加入处方量微晶纤维素、阿司帕坦、崩解剂羧甲基淀粉钠、润滑剂硬脂酸镁混匀后，用四分冲头压片即得。实施例3名称单剂量用量（mg/片）比例（%）巯嘌呤6510聚乙二醇600097.515山梨醇19530微晶纤维素243.737.5阿司帕坦9.751.5羧甲基淀粉钠3.255硬脂酸镁0.651总计650100制备步骤如下：（a）将聚乙二醇6000与山梨醇分别过60目筛，加热至熔融；（b）加入巯嘌呤，在剧烈搅拌下迅速冷却固化；（c）过30目筛网粉碎；干燥至水分低于2%；（d）加入处方量微晶纤维素、阿司帕坦、崩解剂羧甲基淀粉钠、润滑剂硬脂酸镁混匀后，用四分冲头压片即得。实施例4名称单剂量用量（mg/片）比例（%）巯嘌呤6010聚乙二醇60009015山梨醇18030微晶纤维素22537.5阿司帕坦91.5羧甲基淀粉钠305硬脂酸镁61总计600100制备步骤如下：（a）将聚乙二醇6000与山梨醇分别过6本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种巯嘌呤咀嚼片，其特征在于所述巯嘌呤咀嚼片由巯嘌呤、聚乙二醇6000和山梨醇制备而成固体分散体，再与微晶纤维素、矫味剂以及其他药学上可接受的辅料组成。

【技术特征摘要】
1.一种巯嘌呤咀嚼片，其特征在于所述巯嘌呤咀嚼片由巯嘌呤、聚乙二醇6000和山梨醇制备而成固体分散体，再与微晶纤维素、矫味剂以及其他药学上可接受的辅料组成。2.根据权利要求1所述的固体分散体，其特征在于所用制备载体为聚乙二醇6000与山梨醇的组合物。3.根据权利要求2所述的固体分散体，其特征在于所用的组合物聚乙二醇6000与山梨醇的比例为1:1-1:2。4.根据权利要求3所述的巯嘌呤咀嚼片的制备方法，其特征在于所述处方巯嘌呤与组合物聚乙二醇6000、山梨醇的重量比例为1:4-1:6。5.根据权利要求1所述的巯嘌呤咀嚼片的制备方法，其特征在于制备的固体分散体水分低于2%。6.根据权利要求1所述的巯嘌呤咀嚼片的制备过程包括以...

【专利技术属性】
技术研发人员：徐从轩，朱亚芳，徐成，
申请(专利权)人：南京泽恒医药技术开发有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏,32