一种紫杉醇和榄香烯分子配伍药物组合物及其应用制造技术

本发明专利技术公开了一种紫杉醇和榄香烯分子配伍药物组合物在制备治疗紫杉烷类耐药肿瘤药物中的应用，所述紫杉醇和榄香烯1：20～2000。该组合物可应用于治疗乳腺癌、肺腺癌、结肠癌、胃癌、前列腺癌，尤其对于治疗紫杉烷类耐药乳腺癌、紫杉烷类耐药肺腺癌和紫杉烷类耐药结肠癌，具有显著的抗紫杉醇耐药作用，同时还可以显著降低毒性，极大的缓解了肿瘤患者的痛苦，提供了耐药肿瘤治疗的新策略，对于耐药肿瘤治疗具有重要的意义和广泛的应用前景。

【技术实现步骤摘要】
一种紫杉醇和榄香烯分子配伍药物组合物及其应用
本专利技术涉及药物组合物领域，具体涉及一种紫杉醇和榄香烯分子配伍药物组合物及其在耐药肿瘤中的应用。
技术介绍
紫杉烷类如紫杉醇、多西他赛作为肿瘤化疗药物中的重要组成部分，已成为肿瘤化学治疗中的一线药物，然而随着紫杉烷药物的广泛应用，肿瘤对紫杉醇耐药的矛盾日益突出。许多威胁生命的疾病如癌症的进程受多种机制的影响，由于这种复杂性，用单一药物治疗获得的成功是有限的，因此，常常使用药物组合来对抗癌症，增强疗效。如杨蕾等研究发现人参稀有皂苷组分-紫杉醇多组分体系，通过促进紫杉醇诱导细胞凋亡抑制肺癌A549细胞的增殖和生长，减少了紫杉醇的用量，达到降低紫杉醇的毒性，增强抗肺癌的效果(杨蕾等，人参稀有皂苷组分联合紫杉醇治疗A549肺癌的实验研究，中国中药杂志，2018，43(7)：1446-1452.)。榄香烯是疗效较好、副作用小的抗癌天然活性成分，从温莪术中提取分离得到，榄香烯包括α、β、γ、δ等多种榄香烯异构体及不同比例异构体的混合物。发现榄香烯可以对多种癌细胞产生抑杀作用，诱导肿瘤细胞分化和凋亡，抑制肿瘤细胞的浸润和远处转移，抑制肿瘤血管生成，提高机体抗肿瘤免疫反应。现有技术中公开了紫杉醇和榄香烯联用可用于治疗普通肿瘤，如董印权等研究发现了紫杉醇联合榄香烯化疗治疗晚期结肠癌临床疗效显著，不良反应少，安全性较高，患者高度满意，值得广泛推广应用。[董印权等，紫杉醇联合榄香烯在晚期结肠癌患者中应用价值研究，中国社区医师，2017，(28)：44-45]。但上述将紫杉醇和榄香烯联用对于治疗肿瘤的作用有限，还有一定的毒副作用，尤其是对于耐药肿瘤的效果很差，故其适用范围较小，在性能上还有待提高。
技术实现思路
本专利技术目的在于提供了一种紫杉醇和榄香烯分子配伍药物组合物在制备肿瘤药物中的应用，可以大大提高药物的抗耐药效果和疗效，还可以减少紫杉醇的用量从而显著降低药物的毒副作用。为实现上述专利技术目的，本专利技术采用如下技术方案：一种紫杉醇和榄香烯分子配伍药物组合物在制备肿瘤药物中的应用，所述紫杉醇和榄香烯1：20～2000。紫杉醇与P糖蛋白具有很强的亲和力，从而容易耐药，本专利技术组合物中的榄香烯可以抑制P-糖蛋白表达及转运增加药物的累积，这是由于P糖蛋白可以使细胞内药物泵出细胞外，降低细胞内的药物浓度使细胞产生耐药性；通过影响外分泌体介导RNAS进行细胞间信息传递进一步影响细胞的生物学通路；通过下调线粒体的膜电位，诱导肿瘤细胞的凋亡；诱导细胞渗透性的改变，增强药物在细胞内的富集。本专利技术将紫杉醇与榄香烯根据分子配伍理论制备药物组合物再应用于制备肿瘤药物中，通过在浓度范围内，评估紫杉醇和榄香烯分子配伍药物组合物的疗效和抗耐药效果来确定药物的治疗有效比例，发现了所述组合物在特定比例下可以增强疗效，提高抗耐药作用。本专利技术的药物组合物，与以相同的比例分别单独给予紫杉醇和榄香烯的结果相比，给予受试者所述组合物后，可提供更好的抗肿瘤活性及病人的受益率；所述药物组合物对相关细胞或肿瘤细胞具有所需的细胞毒性、细胞停滞或生物效应。所述榄香烯为α-榄香烯、β-榄香烯、γ-榄香烯、δ-榄香烯各种榄香烯异构体的任意一种或几种不同比例的混合物。上述紫杉醇和榄香烯分子配伍药物组合物在制备治疗紫杉烷类耐药肿瘤药物中的应用。本专利技术通过大量实验证明了将所述药物组合物应用于治疗紫杉烷类耐药肿瘤具有极好的疗效，这是由于榄香烯和紫杉醇共同作用，可以多靶点、多途径协同，通过抑制P-糖蛋白表达及转运增加药物的累积，影响外分泌体、下调线粒体的膜电位，诱导肿瘤细胞凋亡，诱导细胞渗透性的改变，增强药物在细胞内的富集，降低与P糖蛋白的亲和力，增强通过屏障的能力，从而具有较好的抗紫杉醇耐药作用，可用于治疗耐药性肿瘤。所述耐药肿瘤为耐药乳腺癌，所述紫杉醇与榄香烯的质量比为1：20～2000，优选质量比为1：600～2000。在该优选质量比条件下的药物组合物对于抗耐药乳腺癌疗效与紫杉醇相比增加倍数可达6.8倍，说明该药物组合物在此质量范围内具有显著的协同抗耐药乳腺癌作用；在保证疗效的情况下，可以增大榄香烯用量同时减少紫杉醇用量，所以该药物组合物在显著增强抗耐药效果的同时可以显著降低毒性。所述耐药肿瘤为耐药肺腺癌，所述紫杉醇与榄香烯的质量比为1：20～2000，优选质量比为1：1000～2000。在该优选质量比条件下的药物组合物对于抗耐药肺腺癌疗效与紫杉醇相比增加倍数可达5.4倍，说明该药物组合物在此质量范围内具有显著的协同抗耐药肺腺癌作用；在保证疗效的情况下，可以增大榄香烯用量同时减少紫杉醇用量，所以该药物组合物在显著增强抗耐药效果的同时可以显著降低毒性。所述耐药肿瘤为耐药结肠癌，所述紫杉醇与榄香烯的质量比为1：20～2000，优选质量比为1：1000～2000。在优选质量比条件下的药物组合物对于抗耐药结肠癌疗效与紫杉醇相比增加倍数可达5.4倍，说明该药物组合物在此质量范围内具有显著的协同抗耐药乳结肠作用；在保证疗效的情况下，可以增大榄香烯用量同时减少紫杉醇用量，所以该药物组合物在显著增强抗耐药效果的同时可以显著降低毒性。本专利技术还公开了上述紫杉醇和榄香烯分子配伍药物组合物在治疗乳腺癌、肺腺癌、结肠癌、胃癌或前列腺癌中的应用。本专利技术与现有技术相比，具有以下有益效果：(1)本专利技术的紫杉醇和榄香烯分子配伍药物组合物应用于制备肿瘤药物中，显著提高了对多种肿瘤的抗耐药效果和疗效，与紫杉醇相比，提高疗效达4～7倍，尤其是对于抗耐药乳腺癌疗效增加倍数可达6.8倍，对于抗耐药肺腺癌细胞疗效增加倍数可达5.4倍，对于抗耐药结肠癌细胞疗效增加倍数可达5.4倍，这说明组合物在特定组分条件下，具有明显的增强紫杉醇疗效及抗紫杉醇耐药作用；(2)本专利技术在保证疗效的情况下，通过增大榄香烯用量同时减少紫杉醇用量，使该药物组合物在显著增强抗耐药效果的同时可以显著降低毒性，极大的缓解了肿瘤患者的痛苦，提供了耐药肿瘤治疗的新策略，对于耐药肿瘤治疗具有重要的意义和广泛的应用前景。附图说明图1为紫杉醇与榄香烯不同比例(IC50对应浓度的比例)乳腺癌抑制率；图2为紫杉醇与榄香烯不同比例(IC50对应浓度的比例)耐药乳腺癌抑制率；图3为紫杉醇与榄香烯不同比例(IC50对应浓度的比例)肺腺癌抑制率；图4为紫杉醇与榄香烯不同比例(IC50对应浓度的比例)耐药肺腺癌抑制率；图5为紫杉醇与榄香烯不同比例(IC50对应浓度的比例)结肠癌抑制率；图6为紫杉醇与榄香烯不同比例(IC50对应浓度的比例)耐药结肠癌抑制率；图7为紫杉醇与榄香烯不同比例(IC50对应浓度的比例)胃癌抑制率；图8为紫杉醇与榄香烯不同比例(IC50对应浓度的比例)前列腺癌抑制率。具体实施方式下面结合具体实施例，进一步阐述本专利技术，应理解，这些实施例仅用于说明本专利技术而不用于限制本专利技术的范围。实施例1(1)试验准备：<1>试验细胞株的培养将冻存细胞从液氮罐中取出复苏，将细胞消化、计数，用培养基稀释成悬液，置于37℃，5％CO2培养箱中培养。<2>药物母液的配制分别取紫杉醇原料药与榄香烯原料药，用DMSO溶解，再各自取适量体积用培养基稀释配成不同比例的混合物。(2)试验过程&本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种紫杉醇和榄香烯分子配伍药物组合物在制备肿瘤药物中的应用，其特征在于，所述紫杉醇和榄香烯1：20～2000。

【技术特征摘要】
1.一种紫杉醇和榄香烯分子配伍药物组合物在制备肿瘤药物中的应用，其特征在于，所述紫杉醇和榄香烯1：20～2000。2.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述榄香烯为α-榄香烯、β-榄香烯、γ-榄香烯、δ-榄香烯等各种榄香烯异构体的任意一种或几种不同比例的混合物。3.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述肿瘤为紫杉醇类耐药肿瘤。4.如权利要求3所述的应用，其特征在于，所述耐药肿瘤为耐药乳腺癌，所述紫杉醇与榄香烯的质量比为1：20～2000。5.如权利要求4所述的应用，其特征在于，所述紫杉醇与榄香烯的优选质量比为1：60...

【专利技术属性】
技术研发人员：谢恬，曾昭武，曾义英，曾义军，张娜娜，李晨曦，
申请(专利权)人：杭州师范大学，
类型：发明
国别省市：浙江,33