用于制备二苯基甲烷衍生物的方法技术

本发明专利技术涉及用于制备二苯基甲烷衍生物的改进方法，所述二苯基甲烷衍生物有效地作为钠依赖性葡萄糖协同转运蛋白(SGLT)抑制剂，所述方法通过汇聚合成方法进行，其中每个主要基团被分别合成然后偶联。因此，与现有文献中公开的线性合成方法相比，合成途径紧凑并且可以提高产率，并且可以减少线性合成途径中固有的风险因素。此外，根据所述方法制备的化合物的晶形具有极好的物理化学特性，并因此可以有效地用于例如药物制造领域。

METHODS FOR PREPARATION OF DIPHENYL METHANE DERIVATIVES

The present invention relates to an improved method for preparing diphenylmethane derivatives, which are effectively used as sodium-dependent glucose synergistic transporter (SGLT) inhibitors by a method of aggregation, in which each major group is synthesized separately and then coupled. Therefore, compared with the published linear synthesis methods in the literature, the synthesis pathway is compact and can improve the yield, and reduce the inherent risk factors in the linear synthesis pathway. In addition, the crystalline form of the compound prepared according to the method has excellent physical and chemical properties and can therefore be effectively used in the field of pharmaceutical manufacturing, for example.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于制备二苯基甲烷衍生物的方法
本专利技术涉及用于制备二苯基甲烷衍生物的方法，更特别地，涉及用于制备二苯基甲烷衍生物的改进方法，所述二苯基甲烷衍生物可用作钠依赖性葡萄糖协同转运蛋白(SGLT)的抑制剂。
技术介绍
钠依赖性葡萄糖协同转运蛋白(SGLT)允许根据浓度梯度运输Na+，同时允许逆着浓度梯度运输葡萄糖。目前，克隆了两种重要的SGLT同工型，称为SGLT1和SGLT2。SGLT1位于肠、肾和心脏中，并通过其表达调节心脏葡萄糖转运。由于是一种高亲和力、低容量转运蛋白，SGLT1仅负责一部分肾葡萄糖重吸收。相反，SGLT2是一种低亲和力、高容量转运蛋白，其主要位于早期近曲小管中的上皮细胞的顶端区域。在健康个体中，超过99％的在肾小球中过滤的血浆葡萄糖被重吸收，而不到1％的总过滤葡萄糖在尿液中排泄。据估计，90％的肾葡萄糖重吸收通过SGLT2促进，而其余10％由晚期近端直管中的SGLT1介导。SGLT2的遗传突变对碳水化合物代谢没有任何具体的不利影响。然而，取决于突变，引起肾葡萄糖分泌增加约140g/天。根据人类突变研究，SGLT2已经成为治疗研究的主题，因为据估计SGLT2是大部分肾葡萄糖重吸收的原因。美国特开专利公开号2015/0152075公开了一种对SGLT2具有抑制活性之具有二苯基甲烷部分的化合物及其制备方法。该文献公开了二苯基甲烷衍生物化合物对于治疗糖尿病是有效的，其基于这样的事实：二苯基甲烷衍生物化合物对人SGLT2活性表现出优异的抑制作用并且与公知的SGLT2抑制剂达格列净(Dapagliflozin)相比显著降低动物的尿糖排泄。另外，美国特开专利公开号2014/0274918公开了一种二苯基甲烷衍生物，其有效地作为钠依赖性葡萄糖协同转运蛋白1(SGLT1)和钠依赖性葡萄糖协同转运蛋白2(SGLT2)的双重抑制剂。在美国特开专利公开号2015/0152075的实施例172等中，公开了以与以下反应方案1相同的方式制备二苯基甲烷化合物c28的方法。[反应方案1]然而，根据制备化合物c28的常规方法，采用线性合成方法，例如在与葡萄糖基团偶联后在糖苷配基基团中形成五边形环。在这种线性合成的情况下，由于复杂的途径，获得了低的最终产率。此外，在葡萄糖基团的取代基或与二氢苯并呋喃键合的环丙基苄基的合成在中间出错，或者意在将取代基或环丙基苄基改变为另一种的情况下，不方便的是不得不通过从头开始再次该合成。此外，即使对于合成化合物c28的环丙基的过程，该方法也是通过在合成途径结束时通过Simon-Smith反应使烯烃环化来进行的，因此产率根据试剂(二乙基锌，溶剂)等的状态(纯度、无水等)和反应浓度而变化很大。鉴于上述情况，本专利技术人发现可以通过汇聚合成方法有效地制备二苯基甲烷衍生物，其中各主要基团分别合成然后彼此偶联，而不是常规线性合成方法，并因此完成了本专利技术。专利技术详述技术问题因此，本专利技术的一个目的是提供用于制备可用作SGLT的抑制剂的二苯基甲烷衍生物的改进方法。问题的解决方案根据本专利技术的一个方面，提供了用于制备下式1a的化合物的方法，所述方法包括以下步骤：(1)使下式2的化合物与下式3的化合物反应，并使生成物进行环化反应，得到下式4的化合物；(2)使式4化合物进行醛基化或酰胺化，然后使生成物与下式5的化合物反应并进行还原，得到下式6的化合物；以及(3)使式6化合物与下式7的化合物反应，并进行脱保护和还原，在所述式中，A是氧(O)或硫(S)；n是1或2；PG是保护基；X′是卤素或C1-7烷基；X、Y和Hal各自独立地为卤素；B是(B-1)或(B-2)其中Ra、Rb、Rc和Rd各自独立地为氢、卤素、羟基、巯基、氰基、硝基、氨基、羧基、氧代、C1-7烷基、C1-7烷硫基、C2-7烯基、C2-7炔基、C1-7烷氧基、C1-7烷氧基-C1-7烷基、C2-7烯基-C1-7烷氧基、C2-7炔基-C1-7烷氧基、C3-10环烷基、C3-7环烷硫基、C5-10环烯基、C3-10环烷氧基、C3-10环烷氧基-C1-7烷氧基、苯基-C1-7烷基、C1-7烷硫基-苯基、苯基-C1-7烷氧基、单C1-7烷基氨基或二C1-7烷基氨基、单C1-7烷基氨基-C1-7烷基或二C1-7烷基氨基-C1-7烷基、C1-7烷酰基、C1-7烷酰基氨基、C1-7烷基羰基、C1-7烷氧基羰基、氨甲酰基、单C1-7烷基氨甲酰基或二C1-7烷基氨甲酰基、C1-7烷基磺酰基氨基、苯基磺酰基氨基、C1-7烷基亚磺酰基、C6-14芳基硫烷基、C6-14芳基磺酰基、C6-14芳基、5至13元杂芳基、5至10元杂环烷基、5至10元杂环烷基-C1-7烷基、或5至10元杂环烷基-C1-7烷氧基；环C为C3-10环烷基、C5-10环烯基、C6-14芳基、5至13元杂芳基、或5至10元杂环烷基；烷基、烯基、炔基和烷氧基各自独立地未经取代，或具有一个或更多个选自卤素、羟基、氰基、硝基、氨基、巯基、C1-7烷基和C2-7炔基的取代基；环烷基、环烯基、芳基、杂芳基和杂环烷基各自独立地未经取代，或具有一个或更多个选自卤素、羟基、氰基、硝基、氨基、巯基、C1-4烷基和C1-4烷氧基的取代基；并且杂芳基和杂环烷基各自独立地含有一个或更多个选自N、S和O的杂原子。根据本专利技术的另一个方面，提供了用于制备下式1b的化合物的方法，所述方法包括以下步骤：(1)使下式2的化合物与下式3的化合物反应，并使生成物进行环化反应，得到下式4的化合物；(2)使式4化合物进行醛基化或酰胺化，然后使生成物与式5化合物反应并进行还原，得到下式6的化合物；(3)使式6化合物与下式8的化合物反应然后进行还原，得到下式9的化合物；(4)在酸性条件下使式9化合物的呋喃糖环形成吡喃糖环然后向其中引入保护基，得到下式10的化合物；以及(5)用硫脲处理式10化合物，使生成物与C1-7烷基卤化物反应，然后进行还原，在所述式中，R是C1-7烷硫基；B、n、PG、X′、X、Y和Hal如上式1中所限定。根据本专利技术的又一方面，提供了通过上述方法制备的化合物的晶形，特别是下式c28化合物的晶形。专利技术的有益效果制备本专利技术的二苯基甲烷衍生物的方法通过汇聚合成方法进行，其中主要基团被分别合成然后彼此偶联。因此，与现有技术文献中公开的线性合成方法相比，由于可以降低线性合成途径中固有的风险因素(例如，在合成中间失败时返回途径的最开始处并重新合成)的事实，可以实现简单的合成途径和高产率并提高了再现性。特别地，根据现有技术文献中公开的方法，即使在葡萄糖基团与糖苷配基基团偶联之后，也必须合成糖苷配基基团的残基。另一方面，根据本专利技术，糖苷配基基团的所有残基可在与葡萄糖基团偶联之前形成。另外，可以容易地合成与糖苷配基的末端基团键合的芳基，因此可以进行末端基团的多种设计。此外，通过上述方法制备的化合物的晶形具有优异的物理化学性质，因此可以有效地用于诸如药物生产的领域。附图简述图1和2分别显示了在实验实施例4中获得的晶形A的XRD和DSC光谱。图3和4分别显示了在实验实施例4中获得的晶形B的XRD和DSC光谱。图5和6分别显示了在实验实施例4中获得的晶形C的XRD和DSC光谱。图7和8分别显示了在实验实施例4中获得的晶形D的XRD和DSC光谱。实施本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.用于制备下式1a的化合物的方法，所述方法包括以下步骤：(1)使下式2的化合物与下式3的化合物反应，并使生成物进行环化反应，得到下式4的化合物；(2)使式4化合物进行醛基化或酰胺化，然后使生成物与下式5的化合物反应并进行还原，得到下式6的化合物；以及(3)使式6化合物与下式7的化合物反应，并进行脱保护和还原，

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.06.17 KR 10-2016-00759101.用于制备下式1a的化合物的方法，所述方法包括以下步骤：(1)使下式2的化合物与下式3的化合物反应，并使生成物进行环化反应，得到下式4的化合物；(2)使式4化合物进行醛基化或酰胺化，然后使生成物与下式5的化合物反应并进行还原，得到下式6的化合物；以及(3)使式6化合物与下式7的化合物反应，并进行脱保护和还原，在所述式中，A是氧(O)或硫(S)；n是1或2；PG是保护基；X′是卤素或C1-7烷基；X、Y和Hal各自独立地为卤素；B是(B-1)或(B-2)其中Ra、Rb、Rc和Rd各自独立地为氢、卤素、羟基、巯基、氰基、硝基、氨基、羧基、氧代、C1-7烷基、C1-7烷硫基、C2-7烯基、C2-7炔基、C1-7烷氧基、C1-7烷氧基-C1-7烷基、C2-7烯基-C1-7烷氧基、C2-7炔基-C1-7烷氧基、C3-10环烷基、C3-7环烷硫基、C5-10环烯基、C3-10环烷氧基、C3-10环烷氧基-C1-7烷氧基、苯基-C1-7烷基、C1-7烷硫基-苯基、苯基-C1-7烷氧基、单C1-7烷基氨基或二C1-7烷基氨基、单C1-7烷基氨基-C1-7烷基或二C1-7烷基氨基-C1-7烷基、C1-7烷酰基、C1-7烷酰基氨基、C1-7烷基羰基、C1-7烷氧基羰基、氨甲酰基、单C1-7烷基氨甲酰基或二C1-7烷基氨甲酰基、C1-7烷基磺酰基氨基、苯基磺酰基氨基、C1-7烷基亚磺酰基、C6-14芳基硫烷基、C6-14芳基磺酰基、C6-14芳基、5至13元杂芳基、5至10元杂环烷基、5至10元杂环烷基-C1-7烷基、或5至10元杂环烷基-C1-7烷氧基；环C为C3-10环烷基、C5-10环烯基、C6-14芳基、5至13元杂芳基、或5至10元杂环烷基；烷基、烯基、炔基和烷氧基各自独立地未经取代，或具有一个或更多个选自卤素、羟基、氰基、硝基、氨基、巯基、C1-7烷基和C2-7炔基的取代基；环烷基、环烯基、芳基、杂芳基和杂环烷基各自独立地未经取代，或具有一个或更多个选自卤素、羟基、氰基、硝基、氨基、巯基、C1-4烷基和C1-4烷氧基的取代基；并且杂芳基和杂环烷基各自独立地含有一个或更多个选自N、S和O的杂原子。2.根据权利要求1所述的用于制备式1a化合物的方法，其中步骤(1)包括以下步骤：(i)使式2化合物与式3化合物反应，得到下式3a的化合物；(ii)使式3a化合物的烯丙基进行重排反应，并使生成物进行氧化或臭氧化反应，然后进行还原，得到下式3d的化合物；以及(iii)使式3d化合物进行环化反应，得到式4化合物，在所述式中，n、X和Y如权利要求1中所限定。3.根据权利要求2所述的用于制备式1a化合物的方法，其中所述环化反应是使用Vilsmeier试剂的环化反应、使用离去基团的环化反应、使用卤化物的环化反应、或使用Mitsunobu反应的环化反应。4.根据权利要求1所述的用于制备式1a化合物的方法，其中步骤(2)包括使式4化合物进行醛基化，得到下式4a的化合物，然后使式4a化合物与式5化合物反应，[式4a]在该式中，n、X和Y如权利要求1中所限定。5.根据权利要求1所述的用于制备式1a化合物的方法，其中步骤(2)包括使式4化合物进行酰胺化，得到下式4b的化合物，然后使式4b化合物与式5化合物反应，[式4b]其中，n、X和Y如权利要求1中所限定。6.根据权利要求1所述的用于制备式1a化合物的方法，其中所述方法还包括步骤(3)之后的烷基化反应，并且X′是C1-7烷基。7.根据权利要求1所述的用于制备式1a化合物的方法，其中步骤(3)还包括在所述脱保护和还原过程之后或期间仅分离其中葡萄糖为β形式的化合物。8.根据权利要求1所述的用于制备式1a化合物的方法，其中步骤(3)通过包括以下步骤的方法进行：(3a-1)使式6化合物与式7化合物在正丁基锂、仲丁基锂、叔丁基锂或异丙基氯化镁存在下进行反应，得到下式7a的化合物；(3a-2)使式7a化合物在酸性条件下在甲醇存在下进行脱保护和甲基化反应，得到下式7d的化合物；(3b)还原式7b化合物，得到下式7e的化合物；以及(3c)向式7e化合物中引入保护基，在醇、乙酸乙酯或二氯甲烷中加热生成物，分离所得沉淀物并进行脱保护，得到仅β形式，在所述式中，PG是保护基；并且A、B、n和X如权利要求1所限定。9.根据权利要求1所述的用于制备式1a化合物的方法，其中步骤(3)通过包括以下步骤的方法进行：(3a′)使式6化合物与式7化合物在正丁基锂、仲丁基锂、叔丁基锂或异丙基氯化镁存在下进行反应，并使生成物在酸性条件下在甲醇存在下进行脱保护和甲基化反应，无需单独进行纯化，得到下式7d的化合物；(3b′)还原式7d化合物，得到下式7e的化合物；以及(3c′)向式7e化合物中引入保护基以仅分离β形式，并进行脱保护，在所述式中，A、B、n和X如权利要求1中所限定。10.根据权利要求1所述的用于制备式1a化合物的方法，其中步骤(3)通过包括以下步骤的方法进行：(3a″)使...

【专利技术属性】
技术研发人员：尹羲均，朴世换，尹址诚，崔珣奎，徐希静，朴恩婷，孔渶圭，宋光燮，金旼姝，朴劭屋，
申请(专利权)人：株式会社大熊制药，株式会社绿十字，
类型：发明
国别省市：韩国,KR