The present disclosure relates to compositions and methods for the treatment or prevention of vasomotor symptoms, such as hot flashes, comprising instantaneous receptor potential Melastatin 8 (TRPM8) antagonists, including the application of TRPM8 antagonists.
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗或预防血管舒缩症状的组合物
本公开内容涉及用于治疗或预防受试者的血管舒缩症状的组合物及方法，所述组合物包含瞬时受体电位Melastatin8(TRPM8)拮抗剂，和所述方法包括施用TRPM8拮抗剂。
技术介绍
血管舒缩症状经常被报道，例如更年期的症状。血管舒缩症状包括盗汗、潮热和潮红。主要且最常见的血管舒缩症状为潮热。一般而言，潮热(或热潮红或盗汗)为热感的间歇性发作。潮热为近更年期或更年期后的女性经历的最常见症状，且正接受或曾接受癌症治疗的男性及女性(例如正接受抑制性激素的产生或活性的乳癌或前列腺癌治疗的患者)亦经常经历。参见非专利文献1及2。研究提出在潮热之前可能会先发生核心体温(corebodytemperature)的上升。参见非专利文献3。血管舒缩症状的发作可能亦与发汗、潮红、发冷、焦虑和心悸相关。例如，潮热的症状包括突然感到发热(时常伴随着出汗、皮肤发红或潮红中的一种或多种)以及感到湿冷及发冷。潮热可以短暂轻微的发热至热浪及大量出汗为特征。典型的潮热发生于在胸部突然开始感到发热，其接着向上扩展至涵盖颈部及面部且亦可能扩展遍及全身。其他则可能整个...
【技术保护点】
1.一种用于治疗或预防有需要的受试者的血管舒缩症状的方法，包括：对所述受试者施用有效量的瞬时受体电位Melastatin 8(TRPM8)拮抗剂。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.06.13 US 62/3491791.一种用于治疗或预防有需要的受试者的血管舒缩症状的方法，包括：对所述受试者施用有效量的瞬时受体电位Melastatin8(TRPM8)拮抗剂。2.权利要求1的方法，其中，所述受试者为人受试者。3.权利要求2的方法，其中，所述TRPM8拮抗剂是以包含所述TRPM8拮抗剂及药学上可接受的载体的组合物的形式施用。4.权利要求2的方法，其中，所述人受试者为更年期的女性。5.权利要求4的方法，其中，所述人受试者为近更年期的女性。6.权利要求4的方法，其中，所述人受试者为更年期后的女性。7.权利要求2的方法，其中，所述人受试者为癌症患者。8.权利要求2的方法，其中，所述人受试者正接受或曾接受癌症治疗。9.权利要求8的方法，其中，所述癌症治疗为性腺切除疗法或性激素抑制疗法。10.权利要求2的方法，其中，所述人受试者曾接受外科手术。11.权利要求10的方法，其中，所述外科手术为子宫切除术、卵巢切除术或睾丸切除术。12.权利要求2的方法，其中，所述血管舒缩症状为潮热。13.权利要求2的方法，其中，所述血管舒缩症状为盗汗。14.权利要求2的方法，其中，所述TRPM8拮抗剂是在感受到血管舒缩症状发作后立即施用。15.权利要求2的方法，其中，所述TRPM8拮抗剂是每日施用。16.权利要求15的方法，其中，所述TRPM8拮抗剂是每日施用一次。17.权利要求15的方法，其中，所述TRPM8拮抗剂是每日施用两次。18.权利要求2和3中任一项的方法，其中，所述TRPM8拮抗剂包含选自磺胺类、磺酰胺类、酰胺类、2-芳基噁唑类、2-芳基噻唑类、螺环哌啶类、萘基衍生物类及苯并咪唑衍生物类的化合物。19.权利要求18的方法，其中，所述TRPM8拮抗剂为选自磺胺类的化合物。20.权利要求19的方法，其中，所述磺胺化合物由下式(I)表示：[化1]其中：环A为双环状芳香族杂环，包括(a)与苯稠合的吡啶；或(b)与含有碳原子及选自氧原子、硫原子及氮原子的1至4个杂原子的5至6员单环状芳香族杂环稠合的吡啶，且环A在构成环A的吡啶环的氮原子所邻接的碳原子上结合磺酰基氨基部分，环B为(a)具有6至11个碳作为环原子的单环状或双环状芳香族烃；(b)具有3至12个碳作为环原子的单环状或双环状脂环族烃；(c)含有碳原子及选自氧原子、硫原子及氮原子的1至4个杂原子的5至11员单环状或双环状芳香族杂环；或(d)含有碳原子及选自氧原子、硫原子及氮原子的1至4个杂原子的4至12员单环状或双环状非芳香族杂环，环C为(a)苯；或(b)含有碳原子及选自氧原子、硫原子及氮原子的1至4个杂原子的5至6员单环状芳香族杂环，R1为(a)氢；(b)C1-C6烷基，其可任选经选自C3-C7环烷基、C1-C6烷氧基、卤素、氧代基及羟基的1至7个基团取代；(c)C3-C7环烷基，其可任选经选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基及卤素的1至7个基团取代；(d)C1-C6烷氧基，其可任选经选自C3-C7环烷基、C1-C6烷氧基、卤素及羟基的1至7个基团取代；(e)苯基，其可任选经选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C7环烷基、C3-C7卤代环烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基及卤素的1至3个基团取代；(f)卤素；或(g)腈，R2a、R2b、R2c及R2d各自独立地为(a)氢；(b)C1-C6烷基，其可任选经选自C1-C6烷氧基、C3-C7环烷基、卤素、氧代基及羟基的1至7个基团取代；(c)C3-C7环烷基，其可任选经选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基及卤素的1至7个基团取代；(d)C1-C6烷氧基，其可任选经选自C1-C6烷氧基、C3-C7环烷基及卤素的1至7个基团取代；(e)苯基，其可任选经选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C7环烷基、C3-C7卤代环烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基及卤素的1至3个基团取代；(f)5至6员单环状芳香族杂环基，其可任选经选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C7环烷基、C3-C7卤代环烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基及卤素的1至3个基团取代；(g)4至7员单环状非芳香族杂环基，其可任选经选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C7环烷基、C3-C7卤代环烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基及卤素的1至3个基团取代；(h)卤素；或(i)腈，R3a、R3b、R3c及R3d各自独立地为(a)氢；(b)C1-C6烷基，其可任选经选自C3-C7环烷基、C3-C7卤代环烷基(其中，所述环烷基及卤代环烷基可各自独立地任选经选自C1-C6烷基及C1-C6卤代烷基的1至3个基团取代)、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、苯基、5至6员单环状芳香族杂环基、4至7员单环状非芳香族杂环基(其中，所述苯基、芳香族杂环基及非芳香族杂环基可各自独立地任选经选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C7环烷基、C3-C7卤代环烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基及卤素的1至3个基团取代)、卤素、氧代基及羟基的1至7个基团取代；(c)C3-C7环烷基，其可任选经选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、卤素及羟基的1至7个基团取代；(d)C1-C6烷氧基，其可任选经选自C3-C7环烷基、C3-C7卤代环烷基(其中，所述环烷基及卤代环烷基可各自独立地任选经选自C1-C6烷基及C1-C6卤代烷基的1至3个基团取代)、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、苯基、5至6员单环状芳香族杂环基、4至7员单环状非芳香族杂环基(其中，所述苯基、芳香族杂环基及非芳香族杂环基可各自独立地任选经选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C7环烷基、C3-C7卤代环烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基及卤素的1至3个基团取代)、卤素及羟基的1至7个基团取代；(e)C3-C7环烷氧基，其可任选经选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、卤素及羟基的1至7个基团取代；(f)苯基，其可任选经选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C7环烷基、C3-C7卤代环烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基及卤素的1至3个基团取代；(g)5至6员单环状芳香族杂环基，其可任选经选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C7环烷基、C3-C7卤代环烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基及卤素的1至3个基团取代；(h)4至7员单环状非芳香族杂环基，其可任选经选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C7环烷基、C3-C7卤代环烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基及卤素的1至3个基团取代；(i)苯氧基，其可任选经选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C7环烷基、C3-C7卤代环烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基及卤素的1至3个基团取代；(j)卤素；或(k)羟基，或两个选自R3a、R3b、R3c及R3d的取代基彼此组合形成氧代基，R5及R6各自独立地为(a)氢；(b)C1-C6烷基；(c)C1-C6卤代烷基；(d)C3-C7环烷基；或(e)C3-C7卤代环烷基，或R5及R6在其末端连同邻接的碳原子彼此组合形成3至7员单环状脂环族烃，n为0、1或2；X为(a)羧基；(b)C1-C6烷氧基羰基；(c)羟基-C1-C6烷基；(d)氨基羰基，其中，氮原子可任选经选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基及腈的一个基团取代；或(e)C2-C7烷酰基，其可任选经1至3个卤素取代；或其药学上可接受的盐。21.权利要求20的方法，其中，对所述人受试者施用有效量的所述TRPM8拮抗剂降低所述人受试者的核心体温约0.5℃至约2℃。22.权利要求20的方法，其中，所述磺胺化合物选自：4-({(1-环丙基-4-甲基异喹啉-3-基)[4-(三氟甲氧基)苯甲基]氨基}磺酰基)苯甲酸、4-({(1-异丙基-4-甲基异喹啉-3-基)[4-(三氟甲氧基)苯甲基]氨基}磺酰基)苯甲酸、4-{[{3-氯-4-[环丙基(二氟)甲基]苯甲基}(4-甲基异喹啉-3-基)氨基]磺酰基}苯甲酸、4-({(4-环丙基异喹啉-3-基)[4-(三氟甲氧基)苯甲基]氨基}磺酰基)苯甲酸、4-{[{3-氯-4-[环丙基(二氟)甲基]苯甲基}(1-环丙基-4-甲基异喹啉-3-基)氨基]磺酰基}苯甲酸、4-{[{4-[环丙基(二氟)甲基]-3-氟苯甲基}(4-甲基异喹啉-3-基)氨...
【专利技术属性】
技术研发人员：JM帕兰博，
申请(专利权)人：田边三菱制药株式会社，
类型：发明
国别省市：日本,JP
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