二盐酸小檗胺在制备埃博拉病毒抑制剂中的应用制造技术

本发明专利技术公开了二盐酸小檗胺在制备埃博拉病毒抑制剂中的应用。本发明专利技术以埃博拉病毒激活态的包膜糖蛋白(EBOV‑GPcl)为靶点，通过基于结构的虚拟筛选得到具有与EBOV‑GPcl结合能力的抗病毒的活性化合物，该化合物为二盐酸小檗胺。二盐酸小檗胺能够通过与靶蛋白EBOV‑GPcl结合从而特异性抑制埃博拉重组病毒的进入，达到抗埃博拉病毒感染的效应。二盐酸小檗胺抗EBOV的半最大效应浓度(EC50)为0.49μM，说明二盐酸小檗胺对EBOV具有较强的抑制作用。

Application of Berbamine Dihydrochloride in the Preparation of Ebola Virus Inhibitors

The invention discloses the application of berbamine dihydrochloride in the preparation of Ebola virus inhibitor. The present invention takes EBOV activated envelope glycoprotein (EBOV GPcl) as the target, and obtains an antiviral active compound with binding ability to EBOV GPcl through structure-based virtual screening. The compound is berbamine dihydrochloride. Berbamine dihydrochloride can specifically inhibit the entry of Ebola recombinant virus by binding with target protein EBOV GPcl, thus achieving the effect of anti-Ebola virus infection. The half maximum effective concentration (EC50) of berbamine dihydrochloride against EBOV was 0.49 umM, indicating that berbamine dihydrochloride had a strong inhibitory effect on EBOV.

【技术实现步骤摘要】
二盐酸小檗胺在制备埃博拉病毒抑制剂中的应用
本专利技术涉及二盐酸小檗胺的用途，特别涉及二盐酸小檗胺在制备埃博拉病毒抑制剂中的应用。
技术介绍
病毒性出血热是一组由病毒所引起的自然疫源性疾病，以发热、出血和休克为主要临床特征。此类疾病在世界上分布很广，临床表现多较严重，病死率很高，目前世界上已发现十多种。常见病毒性出血热包括埃博拉出血热、马堡出血热、拉沙热、克里米亚-刚果出血热、裂谷热、登革出血热、黄热病及天花等。埃博拉出血热(埃博拉病毒病)是由丝状病毒科的埃博拉病毒(Ebolavirus，EBOV)所引起的一种急性出血性传染病，死亡率高达90％，是人类最致命的病毒性传染病之一。EBOV可以分为5个种:扎伊尔型(Zaireebolavirus,ZEBOV)、苏丹型(Sudanebolavirus,SUDV)、塔伊森林型(TaiForestebolavirus,TAFV)、本迪布焦型(Bundibugyoebolavirus,BDBV)和莱斯顿型(Restonebolavirus,RESTV)。其中，扎伊尔型埃博拉病毒致病力最强。马尔堡出血热是由马尔堡病毒(Marbergvirus,MARV)引起的一种急性发热性疾病，有严重的出血表现。它和埃博拉出血热属于同一家族，都是高致死性传染病。马尔堡病毒和埃博拉病毒属于丝状病毒科(Filoviridae)的丝状病毒属(Filovirus)。拉沙热是由拉沙病毒(LASV)引起，主要经啮齿类动物传播的一种急性传染病。拉沙病毒属于沙粒病毒科(Arenaviridae)哺乳类沙粒病毒属(Mammarenavirus)。包膜糖蛋白(Glycoprotein,GP)指由病毒自身编码的、包被在病毒外层的糖蛋白。GP是一种多功能蛋白质，在病毒的吸附和穿入宿主细胞、致病性、下调宿主细胞表面蛋白质表达和增加病毒装配和出芽过程中起着至关重要的作用。目前对病毒性出血热主要采取对症和支持治疗，尚没有经系统临床验证有效的特异性治疗药物和疫苗。
技术实现思路
本专利技术所要解决的技术问题是如何抑制埃博拉病毒、马尔堡病毒和/或拉沙病毒等引起病毒性出血热的病毒。为了解决以上技术问题，本专利技术提供了二盐酸小檗胺的用途。二盐酸小檗胺的结构式如图1所示，其CAS登录号为6078-17-7。本专利技术所提供的二盐酸小檗胺的用途为U1至U5中的任一种；U1.二盐酸小檗胺或其药学上可接受的盐在制备病毒抑制剂中的应用；所述病毒可为能通过激活态的包膜糖蛋白与二盐酸小檗胺或其药学上可接受的盐结合的病毒；U2.二盐酸小檗胺或其药学上可接受的盐在抑制病毒中的应用；所述病毒可为能通过激活态的包膜糖蛋白与二盐酸小檗胺或其药学上可接受的盐结合的病毒；U3.二盐酸小檗胺或其药学上可接受的盐在制备治疗和/或预防病毒性出血热产品(如药物、疫苗或药物制剂)中的应用；所述病毒性出血热可为由如下病毒所致疾病：能通过激活态的包膜糖蛋白与二盐酸小檗胺或其药学上可接受的盐结合的病毒；U4.二盐酸小檗胺或其药学上可接受的盐在治疗和/或预防病毒性出血热中的应用；所述病毒性出血热可为由如下病毒所致疾病：能通过激活态的包膜糖蛋白与二盐酸小檗胺或其药学上可接受的盐结合的病毒；U5.二盐酸小檗胺或其药学上可接受的盐在制备与病毒激活态的包膜糖蛋白结合的产品(如药物、疫苗或药物制剂)中的用途。上述用途中，所述病毒可为丝状病毒科和/或沙粒病毒科的病毒，如引起病毒性出血热的病毒。所述引起病毒性出血热的病毒可为埃博拉病毒、马尔堡病毒和/或拉沙病毒。上述用途中，所述病毒性出血热可为埃博拉出血热、马堡出血热和/或拉沙热。上述用途中，所述病毒抑制剂、所述治疗和/或预防病毒性出血热产品和与病毒激活态的包膜糖蛋白结合的产品，除含有二盐酸小檗胺或其药学上可接受的盐外，还可含有适宜的载体或赋形剂。这里的载体材料包括但不限于水溶性载体材料(如聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、有机酸等)、难溶性载体材料(如乙基纤维素、胆固醇硬脂酸酯等)、肠溶性载体材料(如醋酸纤维素酞酸酯和羧甲乙纤维素等)。其中优选的是水溶性载体材料。使用这些材料可以制成多种剂型，包括但不限于片剂、胶囊、滴丸、气雾剂、丸剂、粉剂、溶液剂、混悬剂、乳剂、颗粒剂、脂质体、透皮剂、口含片、栓剂、冻干粉针剂等。可以是普通制剂、缓释制剂、控释制剂及各种微粒给药系统。为了将单位给药剂型制成片剂，可以广泛使用本领域公知的各种载体。关于载体的例子是，例如稀释剂与吸收剂，如淀粉、糊精、硫酸钙、乳糖、甘露醇、蔗糖、氯化钠、葡萄糖、尿素、碳酸钙、白陶土、微晶纤维素、硅酸铝等；湿润剂与粘合剂，如水、甘油、聚乙二醇、乙醇、丙醇、淀粉浆、糊精、糖浆、蜂蜜、葡萄糖溶液、阿拉伯胶浆、明胶浆、羧甲基纤维素钠、紫胶、甲基纤维素、磷酸钾、聚乙烯吡咯烷酮等；崩解剂，例如干燥淀粉、海藻酸盐、琼脂粉、褐藻淀粉、碳酸氢钠与枸橼酸、碳酸钙、聚氧乙烯、山梨糖醇脂肪酸酯、十二烷基磺酸钠、甲基纤维素、乙基纤维素等；崩解抑制剂，例如蔗糖、三硬脂酸甘油酯、可可脂、氢化油等；吸收促进剂，例如季铵盐、十二烷基硫酸钠等；润滑剂，例如滑石粉、二氧化硅、玉米淀粉、硬脂酸盐、硼酸、液体石蜡、聚乙二醇等。还可以将片剂进一步制成包衣片，例如糖包衣片、薄膜包衣片、肠溶包衣片，或双层片和多层片。为了将单位给药剂型制成丸剂，可以广泛使用本领域公知的各种载体。关于载体的例子是，例如稀释剂与吸收剂，如葡萄糖、乳糖、淀粉、可可脂、氢化植物油、聚乙烯吡咯烷酮、Gelucire、高岭土、滑石粉等；粘合剂如阿拉伯胶、黄蓍胶、明胶、乙醇、蜂蜜、液糖、米糊或面糊等；崩解剂，如琼脂粉、干燥淀粉、海藻酸盐、十二烷基磺酸钠、甲基纤维素、乙基纤维素等。为了将单位给药剂型制成栓剂，可以广泛使用本领域公知的各种载体。关于载体的例子是，例如聚乙二醇、卵磷脂、可可脂、高级醇、高级醇的酯、明胶、半合成甘油酯等。为了将单位给药剂型制成注射用制剂，如溶液剂、乳剂、冻干粉针剂和混悬剂，可以使用本领域常用的所有稀释剂，例如，水、乙醇、聚乙二醇、1,3-丙二醇、乙氧基化的异硬脂醇、多氧化的异硬脂醇、聚氧乙烯山梨醇脂肪酸酯等。另外，为了制备等渗注射液，可以向注射用制剂中添加适量的氯化钠、葡萄糖或甘油，此外，还可以添加常规的助溶剂、缓冲剂、pH调节剂等。此外，如需要，也可以向药物制剂中添加着色剂、防腐剂、香料、矫味剂、甜味剂或其它材料。使用上述剂型可以经注射给药，包括皮下注射、静脉注射、肌肉注射和腔内注射等；腔道给药，如经直肠和阴道；呼吸道给药，如经鼻腔；粘膜给药。本专利技术还提供了药用化合物。本专利技术所提供的药用化合物为二盐酸小檗胺或其药学上可接受的盐。上述药用化合物中，所述药用化合物可用于抑制病毒感染动物。所述病毒可为能通过激活态的包膜糖蛋白与二盐酸小檗胺或其药学上可接受的盐结合的病毒。所述病毒可为丝状病毒科和/或沙粒病毒科的病毒，如引起病毒性出血热的病毒。所述引起病毒性出血热的病毒可为埃博拉病毒、马尔堡病毒和/或拉沙病毒。本专利技术还提供了抑制病毒感染动物的方法。本专利技术所提供的抑制病毒感染动物的方法，包括给受体动物施用二盐酸小檗胺或其药学上可接受的盐以抑制病毒感染动物；所述病毒可为能通过激活态的包膜糖蛋白与二盐酸小檗胺或其药学上可接受的盐结合的病毒。进一步本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.二盐酸小檗胺或其药学上可接受的盐的用途，其特征在于：所述用途为U1或U2：U1.二盐酸小檗胺或其药学上可接受的盐在制备病毒抑制剂中的应用；所述病毒为能通过激活态的包膜糖蛋白与二盐酸小檗胺或其药学上可接受的盐结合的病毒；U2.二盐酸小檗胺或其药学上可接受的盐在抑制病毒中的应用；所述病毒为能通过激活态的包膜糖蛋白与二盐酸小檗胺或其药学上可接受的盐结合的病毒。

【技术特征摘要】
1.二盐酸小檗胺或其药学上可接受的盐的用途，其特征在于：所述用途为U1或U2：U1.二盐酸小檗胺或其药学上可接受的盐在制备病毒抑制剂中的应用；所述病毒为能通过激活态的包膜糖蛋白与二盐酸小檗胺或其药学上可接受的盐结合的病毒；U2.二盐酸小檗胺或其药学上可接受的盐在抑制病毒中的应用；所述病毒为能通过激活态的包膜糖蛋白与二盐酸小檗胺或其药学上可接受的盐结合的病毒。2.根据权利要求1所述的用途，其特征在于：所述病毒为丝状病毒科和/或沙粒病毒科的病毒，如埃博拉病毒、马尔堡病毒和/或拉沙病毒。3.二盐酸小檗胺或其药学上可接受的盐的用途，其特征在于：所述用途为U3或U4：U3.二盐酸小檗胺或其药学上可接受的盐在制备治疗和/或预防病毒性出血热产品中的应用；所述病毒性出血热为由如下病毒所致疾病：能通过激活态的包膜糖蛋白与二盐酸小檗胺或其药学上可接受的盐结合的病毒；U4.二盐酸小檗胺或其药学上可接受的盐在治疗和/或预防病毒性出血热中的应用；所述病毒性出血热为由如下病毒所致疾病：能通过激活态的包膜糖蛋白与二盐酸小檗胺或其药学上可接受的盐结合的病毒。4.根据权...

【专利技术属性】
技术研发人员：岑山，李泉洁，衣岽戎，施一，王寒，周金明，
申请(专利权)人：中国医学科学院医药生物技术研究所，
类型：发明
国别省市：北京,11