一种头孢哌酮酸的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种头孢哌酮酸的制备方法，属于医药中间体制备领域，以头孢哌酮钠为原料，向头孢哌酮钠溶解液中加入析出剂后脱色，再向脱色液中加入分散剂进行析晶后得到头孢哌酮酸；本发明专利技术能够使不符合质量标准的头孢哌酮钠得到充分回收利用，制备得到的头孢哌酮酸具有含量高、杂质少、稳定性好的优点，制备方法简单、节能环保，适合大规模工业化生产。

A preparation method of cefoperazone acid

The invention discloses a preparation method of cefoperazone acid, which belongs to the field of pharmaceutical intermediates preparation, using cefoperazone sodium as raw material, adding precipitator to the solution of cefoperazone sodium, decolorizing, and then adding dispersant to the decolorizing solution for crystallization to obtain cefoperazone acid; the invention can fully recycle and utilize cefoperazone sodium that does not meet the quality standards, and prepare and obtain cefoperazone acid. Cefoperazone acid has the advantages of high content, less impurities, good stability, simple preparation method, energy saving and environmental protection, and is suitable for large-scale industrial production.

【技术实现步骤摘要】
一种头孢哌酮酸的制备方法
本专利技术涉及一种化合物的制备方法，尤其是一种β-内酰胺类抗生素中间体的制备方法，属于医药中间体制备领域。
技术介绍
头孢哌酮酸为白色或类白色结晶性粉末，化学名为(6R,7R)-3-[[(1-甲基-1H-四唑-5-基)硫]甲基]-7-[(R)-2-(4-乙基-2,3-二氧代-1-哌嗪碳酰氨基)-2-对羟基苯基-乙酰氨基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸。头孢哌酮酸用于合成头孢哌酮钠，头孢哌酮钠对阴性杆菌产生的广谱β-内酰胺酶有一定的稳定性，用于敏感产酶菌引起的各种感染的治疗，如呼吸系统、生殖泌尿系统、胆道、胃肠道、胸腹腔、皮肤软组织感染的治疗，及对流感杆菌、脑膜炎球菌引起的脑内感染也有较好的疗效。头孢哌酮酸的传统生产工艺主要为合成方法，包括混合酸酐法、酰氯方法、硫酯法和7-氨基取代基分步缩合法，专利文献CN201310625115.5中记载的头孢哌酮酸的制备方法如下：在三氟化硼乙腈催化下，以7-ACA和1-甲基-5-巯基四氮唑为原料，反应制得7-TMCA盐酸盐，再用三甲基氯硅烷将7-TMCA盐酸盐进行羧基和氨基的基团保护，以基团保护好的7-TMCA盐酸盐、HO-EPCP和苯并三唑基磷酸二乙酯为原料，在三乙胺催化下，在DMF溶液中进行N-酰化反应，得到头孢哌酮酸。该方法合成反应路线复杂，在工业化生产过程中存在操作繁琐、反应时间长、原料成本高、产品颜色较深、副产物多、得率低等问题，产品质量很难得到保障。
技术实现思路
本专利技术需要解决的技术问题是提供一种头孢哌酮酸的制备方法，能够使不符合质量标准的头孢哌酮钠得到充分回收利用，制备得到的头孢哌酮酸具有含量高、杂质少、稳定性好的优点，制备方法简单、节能环保，适合大规模工业化生产。为解决上述技术问题，本专利技术所采用的技术方案是：一种头孢哌酮酸的制备方法，以头孢哌酮钠为原料，向头孢哌酮钠溶解液中加入析出剂后脱色，再向脱色液中加入分散剂进行析晶后得到头孢哌酮酸。本专利技术的上述技术方案的进一步改进在于：头孢哌酮钠质量指标满足总杂>3.0％、最大单杂>2.0％或杂质A>3.0％中任意一项或几项的组合。本专利技术的上述技术方案的进一步改进在于包括如下步骤：A.头孢哌酮钠加水溶解，再加有机溶剂，搅拌溶解得头孢哌酮钠溶解液；B.向头孢哌酮钠溶解液中滴加析出剂，再流加有机溶剂，过滤得析出物；C.析出物调节pH，加入脱色剂进行脱色，脱色剂过滤后收集滤液，滤饼用水进行洗涤，收集洗涤液；D.合并滤液和洗涤液，调节pH，加入分散剂和晶种，降温养晶；E.待晶体大量析出、溶液变成白色后，加入纯化水，调节pH，降温养晶；F.晶体经过滤、洗涤、干燥后得到头孢哌酮酸。本专利技术的上述技术方案的进一步改进在于：有机溶剂为丙酮、乙腈或乙醇中的任一种或几种的组合，步骤A中有机溶剂的加入量为头孢哌酮钠质量的3～5倍，步骤B中有机溶剂的加入量为头孢哌酮钠质量的10～15倍。本专利技术技术方案的进一步改进在于：步骤A中水的加入量为头孢哌酮钠质量的2～5倍，搅拌时控制温度为10～30℃。本专利技术技术方案的进一步改进在于：步骤B中析出剂为二丙胺、二异丙胺或二环己胺中的任一种，析出剂与头孢哌酮钠的摩尔比为1.05～1.10:1。本专利技术技术方案的进一步改进在于：调pH所用酸溶液为盐酸、硫酸或磷酸中的任一种，步骤C中调节pH至5.0～6.0，步骤D中调节pH至2.0～3.0，步骤E中调节pH至1.5～2.0。本专利技术技术方案的进一步改进在于：步骤C中脱色剂为活性炭或白土，脱色剂的加入量为头孢哌酮钠质量的1～10％，脱色时间为0.5～1h。本专利技术技术方案的进一步改进在于：步骤D中调pH时控制温度为10～35℃；分散剂为正丁醇、乙醇或2-丁酮中的任一种或几种的组合，分散剂体积毫升数与头孢哌酮钠质量克数比为1:5～10；晶种为头孢哌酮酸，晶种加入量为头孢哌酮钠质量的0.1～1.0％；步骤E中纯化水的加入量为头孢哌酮钠质量的5～15倍。本专利技术技术方案的进一步改进在于：降温养晶时温度为0～10℃，养晶时间为0.5～1h；步骤F中干燥时温度为40～50℃，压力为-0.09～-0.07MPa。由于采用了上述技术方案，本专利技术取得的技术进步是：本专利技术提供的一种头孢哌酮酸的制备方法，能够使不符合质量标准的头孢哌酮钠得到充分回收利用，制备得到的头孢哌酮酸具有含量高、杂质少、稳定性好的优点，制备方法简单、节能环保，适合大规模工业化生产。本专利技术以头孢哌酮钠为原料，特别是总杂>3.0％、最大单杂>2.0％或杂质A>3.0％中任意一项或几项不符合质量标准的头孢哌酮钠，不符合质量标准的头孢哌酮钠通常采用降级处理的方法，其使用价值大大降低，而本专利技术将头孢哌酮钠中的头孢哌酮酸重新提取出来，作为制备头孢哌酮钠的原料，使不符合质量标准的头孢哌酮钠的价值得到了充分的利用，节约生产成本。本专利技术将不符合质量标准的头孢哌酮钠经溶解、析出、脱色、结晶制备得到的头孢哌酮酸，与传统的合成制备工艺相比，原料易得，制备工艺简单，操作简便，生产过程无污染，过程控制稳定，无副产物生成，得到的产品含量高、杂质少、性质稳定。本专利技术在溶解头孢哌酮钠时，先加水再加入适量的有机溶剂，既能使头孢哌酮钠很好地溶解，还可以保证头孢哌酮钠在溶解液中的稳定性，同时能有效提高产品的溶解、析出、脱色效果，当有机溶剂为丙酮、乙腈或乙醇中的任一种或几种的组合、有机溶剂的加入量为头孢哌酮钠质量的3～5倍、水的加入量为头孢哌酮钠质量的2～5倍、溶解温度为10～30℃时，后续加析出剂时会有大量析出物，除掉了溶解液中的大部分杂质，大大降低了后续脱色的负担，得到的产品纯度高、杂质少、得率高。本专利技术在脱色前在头孢哌酮钠溶解液中滴加析出剂后再流加有机溶剂，头孢哌酮钠与析出剂反应后得到析出物，而杂质留在了溶液中，通过过滤可以将绝大部分杂质除去。当析出剂为二丙胺、二异丙胺或二环己胺中的任一种，析出剂与头孢哌酮钠的摩尔比为1.05～1.10:1时，绝大部分不合格的头孢哌酮钠都与碱性试剂反应析出铵盐，加入有机溶剂后过滤可以得到得到头孢哌酮钠铵盐析出物，而头孢哌酮钠中的大部分杂质则留在了滤液中，过滤去除滤液后大大降低了后续脱色的负担，提高了脱色效率，经过析出除杂后，最终得到的产品纯度高、杂质少。本专利技术采用脱色剂进行脱色，可有效吸附除去头孢哌酮钠中的有色物质，大大降低产品的色级。当脱色剂为活性炭或白土，脱色剂的加入量为头孢哌酮钠质量的1～10％，搅拌时间为0.5～1h时，脱色效果最好，得到的产品色级低。本专利技术采用二次结晶的方式，通过调节pH，使晶体逐级析出，保证得到的晶体纯度较高同时结晶完全，产品得率高。当第一次结晶调节pH至2.0～3.0时，大大降低了头孢哌酮酸的溶解度，可以使结晶体系中的绝大部分头孢哌酮酸以晶体形式析出，此时，再在结晶体系中加纯化水，增大头孢哌酮酸在体系的溶解度，当第二次结晶调节pH至1.5～2.0时，可以将第一次结晶时体系中未结晶的头孢哌酮酸结晶出来，提高了头孢哌酮酸晶体的得率。本专利技术在结晶时加入分散剂，使得结晶体系比较稳定，结晶过程易于控制，当分散剂为正丁醇、乙醇或2-丁酮中的任本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种头孢哌酮酸的制备方法，其特征在于：以头孢哌酮钠为原料，向头孢哌酮钠溶解液中加入析出剂后脱色，再向脱色液中加入分散剂进行析晶后得到头孢哌酮酸。

【技术特征摘要】
1.一种头孢哌酮酸的制备方法，其特征在于：以头孢哌酮钠为原料，向头孢哌酮钠溶解液中加入析出剂后脱色，再向脱色液中加入分散剂进行析晶后得到头孢哌酮酸。2.根据权利要求1所述的一种头孢哌酮酸的制备方法，其特征在于：头孢哌酮钠质量指标满足总杂>3.0%、最大单杂>2.0%或杂质A>3.0%中任意一项或几项的组合。3.根据权利要求2所述的一种头孢哌酮酸的制备方法，其特征在于包括如下步骤：A.头孢哌酮钠加水溶解，再加有机溶剂，搅拌溶解得头孢哌酮钠溶解液；B.向头孢哌酮钠溶解液中滴加析出剂，再流加有机溶剂，过滤得析出物；C.析出物调节pH，加入脱色剂进行脱色，脱色剂过滤后收集滤液，滤饼用水进行洗涤，收集洗涤液；D.合并滤液和洗涤液，调节pH，加入分散剂和晶种，降温养晶；E.待晶体大量析出、溶液变成白色后，加入纯化水，调节pH，降温养晶；F.晶体经过滤、洗涤、干燥后得到头孢哌酮酸。4.根据权利要求3所述的一种头孢哌酮酸的制备方法，其特征在于：有机溶剂为丙酮、乙腈或乙醇中的任一种或几种的组合，步骤A中有机溶剂的加入量为头孢哌酮钠质量的3~5倍，步骤B中有机溶剂的加入量为头孢哌酮钠质量的10~15倍。5.根据权利要求3所述的一种头孢哌酮酸的制备方法，其特征在于：步骤A中水的...

【专利技术属性】
技术研发人员：贾全，田洪年，胡利敏，张锁庆，李庆伟，石春利，任峰，刘树斌，魏宝军，贺娇，
申请(专利权)人：华北制药河北华民药业有限责任公司，
类型：发明
国别省市：河北,13