大麻二酚在治疗肺动脉高压中的应用制造技术

本发明专利技术属于医药领域，涉及大麻二酚(Cannabidiol，CBD)在治疗肺动脉高压中的应用。所述大麻二酚可作为唯一活性成分或者与其它活性成分联用制备治疗肺动脉高压的药物。具体地，本发明专利技术涉及选自如下的(1)至(3)中的任一项在制备治疗和/或预防肺动脉高压的药物中的用途：(1)大麻二酚，(2)一种植物提取物，其含有大麻二酚；优选地，所述植物提取物为大麻提取物，和(3)一种药物组合物，其含有大麻二酚，以及一种或多种药学上可接受的辅料。本发明专利技术通过试验研究发现了大麻二酚抑制肺动脉高压的作用，尤其适合治疗低氧血症所致的肺动脉高压。

【技术实现步骤摘要】
大麻二酚在治疗肺动脉高压中的应用
本专利技术属于医药领域，涉及大麻二酚在治疗肺动脉高压中的应用。
技术介绍
肺动脉高压(pulmonaryarterialhypertension，PAH)病因复杂，由多种心、肺或肺血管疾病引起。肺动脉高压以肺小动脉血管重构、肺动脉血管平滑肌增殖为病理特征，表现为肺循环压力和阻力增加，可出现右心负荷增大，右心功能不全，肺血流减少，从而引起一系列临床表现；病程中肺动脉高压常呈进行性发展。特别是增强肺动脉血管张力导致的右心衰，是严重威胁人类生命健康的疾病。肺动脉高压分为原发性和继发性两类。随着对肺动脉高压认识的逐步深入，2003年世界卫生组织(WHO)“肺动脉高压会议”按照病因、病理生理、治疗方案及预后特点对肺动脉高压进行分类，2004年美国胸科医师学院(ACCP)和欧洲心血管病学会(ESC)对此进行了修订，该分类方法对肺动脉高压患者的治疗具有指导意义。一般认为，平静状态下右心导管检测肺动脉平均压≥25mmHg时即为肺动脉高压(Badeschetal.,2009)。根据静息PAPm可将肺动脉高压进行分级，轻度为26－35mmHg；中度为36－45mmHg；重度>45mmHg。肺动脉高压主要累及肺动脉和右心，表现为右心室肥厚，右心房扩张。肺动脉主干扩张，周围肺小动脉稀疏。肺小动脉内皮细胞、平滑肌细胞增生肥大，血管内膜纤维化增厚，中膜肥厚，管腔狭窄，闭塞，扭曲变形，呈丛状改变。肺小静脉也可以出现内膜纤维增生和管腔阻塞。肺动脉高压患者的其它表现还包括肺动脉外膜以及静脉的肥大和TGF-β的表达升高，以及弹性蛋白、纤连蛋白、细胞色素C和粘多糖等基质蛋白表达升高。肺动脉高压是一种能够治疗的疾病，但目前尚无特效的治愈方法。传统的治疗方法包括吸氧、强心、利尿、钙通道阻滞剂和抗凝剂辅助治疗剂等，主要起到症状的缓解作用。近年来，靶向治疗药物的研发与推广使用(主要包括前列环素类药物、内皮素受体拮抗剂、磷酸二酯酶-5抑制剂以及新近探索的可溶性鸟苷酸环化酶激动剂、5-羟色胺转运子抑制剂、生长因子抑制剂、Rho激酶抑制剂等)以及活体肺移植等治疗方法大大改善了患者的预后。尽管这些药物能在一定程度上缓解PAH的症状，肺动脉高压目前仍然是一种无法治愈且病死率较高的疾病，患者接受治疗情况下的中位生存时间仅为2.7年，目前肺动脉高压仍缺乏特效的治愈方法，因此，寻找新的特异性治疗药物显得尤为迫切。
技术实现思路
本专利技术人经过深入的研究和创造性的劳动，惊奇地发现，大麻二酚能够有效地抑制肺动脉高压，尤其适合治疗低氧血症所致的肺动脉高压。由此提供了下述专利技术：本专利技术的一个方面涉及选自如下的(1)至(3)中的任一项在制备治疗和/或预防肺动脉高压的药物中的用途：(1)大麻二酚或其药学上可接受的盐或酯，(2)一种植物提取物，其含有大麻二酚；优选地，所述植物提取物为大麻提取物例如工业大麻提取物，和(3)一种药物组合物，其含有大麻二酚或其药学上可接受的盐或酯，以及一种或多种药学上可接受的辅料。在本专利技术的一个实施方案中，所述的用途，其中，所述肺动脉高压为原发性肺动脉高压或继发性肺动脉高压；优选地，为动脉性肺动脉高压(例如特发性肺动脉高压、可遗传性肺动脉高压、药物和毒物所致肺动脉高压或新生儿持续性肺动脉高压)、左心疾病相关性肺动脉高压(例如心脏收缩功能不全所致肺动脉高压、舒张功能不全所致肺动脉高压、瓣膜病所致肺动脉高压)、肺部疾病所致肺动脉高压(例如慢性阻塞性肺疾病所致肺动脉高压、肺气肿所致肺动脉高压或肺间质性疾病所致肺动脉高压)、低氧血症所致肺动脉高压(例如睡眠呼吸暂停综合征所致肺动脉高压、慢性高原病所致肺动脉高压比如高原性心脏病)或者慢性血栓栓塞性肺动脉高压；更优选地，为低氧血症所致肺动脉高压。大麻二酚(Cannabidiol,CBD)是大麻素类物质中的一种，其结构式如下面的式I所示：所述大麻二酚即式I化合物可通过商业途径购买(例如购自Sigma等)或者利用市售原料，通过现有技术合成。合成后可以通过柱色谱法、液液萃取法、分子蒸馏方法或结晶等方式进一步纯化。此外，大麻二酚还可以从大麻，尤其是工业大麻中提取得到。本专利技术通过实验研究发现，本专利技术所述大麻二酚与上述化合物对低氧和药物诱导所致的肺动脉高压动物模型有明显的治疗作用。大麻二酚的药学上可接受的盐，包括但不限于：有机铵盐、碱金属盐(钠盐、钾盐)、碱土金属盐(镁盐、锶盐、钙盐)等。在本专利技术的一些实施方式中，大麻二酚的药学上可接受的盐可以为大麻二酚(CBD)与氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氢氧化镁、氢氧化铝、氢氧化锂、氢氧化锌、氢氧化钡、氨、甲胺、二甲胺、二乙胺、甲基吡啶、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、乙二胺、赖氨酸、精氨酸、鸟氨酸、胆碱、N，N′-二苯甲基乙二胺、氯普鲁卡因、二乙醇胺、普鲁卡因、N-苯甲基苯乙胺、N-甲基葡糖胺哌嗪、三(羟基甲基)-氨基甲烷等形成的盐。在本专利技术的一些实施方式中，大麻二酚药学上可接受的酯可以为大麻二酚与一个C0-C6烷基羧酸形成的单酯，也可以为大麻二酚与两个相同或不同的C0-C6烷基羧酸形成的二酯，所述的C0-C6烷基羧酸可以是直链烷基羧酸、支链烷基羧酸或环烷基羧酸，例如HCOOH、CH3COOH、CH3CH2COOH、CH3(CH2)2COOH、CH3(CH2)3COOH、CH3(CH2)4COOH、(CH3)2CHCOOH、(CH3)3CCOOH、(CH3)2CHCH2COOH、(CH3)2CH(CH2)2COOH、(CH3)2CH(CH3)CHCOOH、(CH3)3CCH2COOH、CH3CH2(CH3)2CCOOH、环丙烷羧酸、环丁烷羧酸、环戊烷羧酸。所述的大麻提取物，可以是含有大麻二酚的大麻，尤其是工业大麻的提取物，例如乙醇提取液、浸膏等。其中，大麻二酚的含量并不特别限定，而且可以通过本领域技术人员知悉的手段例如浓缩等来进一步提高大麻提取物中大麻二酚的含量。在本专利技术的一个实施方案中，所述的大麻提取物，其为浸膏，优选地，其中大麻二酚的含量为18％－25％。本专利技术的另一方面涉及选自如下的(1)至(3)中的任一项在制备抑制炎症的药物、抑制炎症因子表达的药物或者促进抑制炎症的基因(例如Mgl2基因)的表达的药物中的用途：(1)大麻二酚或其药学上可接受的盐或酯，(2)一种植物提取物，其含有大麻二酚；优选地，所述植物提取物为大麻提取物，和(3)一种药物组合物，其含有大麻二酚或其药学上可接受的盐或酯，以及一种或多种药学上可接受的辅料。在本专利技术的一个实施方案中，所述的用途，其中，所述炎症是慢性低度炎症。在本专利技术的一个实施方案中，所述的用途，其中，所述炎症因子选自TNF-α和IL-6特别是人TNF-α和人IL-6。本专利技术的另一方面涉及一种药物组合物，其包含大麻二酚或其药学上可接受的盐或酯，或者包含含有大麻二酚或其药学上可接受的盐或酯的植物提取物(例如大麻提取物)，以及一种或多种药学上可接受的辅料。在本专利技术的一个实施方案中，所述的药物组合物，大麻二酚是唯一活性成分。在本专利技术的另一个实施方案中，大麻二酚与一种或多种其它已知的用于防治肺动脉高压的活性成分联用。在本专利技术的一个实施方案中，所述的药物组合物，其中，所述药物组合物还包含选自前列环素类药物、内皮本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.选自如下的(1)至(3)中的任一项在制备治疗和/或预防肺动脉高压的药物中的用途：(1)大麻二酚或其药学上可接受的盐或酯，(2)一种植物提取物，其含有大麻二酚；优选地，所述植物提取物为大麻提取物，和(3)一种药物组合物，其含有大麻二酚或其药学上可接受的盐或酯，以及一种或多种药学上可接受的辅料。

【技术特征摘要】
1.选自如下的(1)至(3)中的任一项在制备治疗和/或预防肺动脉高压的药物中的用途：(1)大麻二酚或其药学上可接受的盐或酯，(2)一种植物提取物，其含有大麻二酚；优选地，所述植物提取物为大麻提取物，和(3)一种药物组合物，其含有大麻二酚或其药学上可接受的盐或酯，以及一种或多种药学上可接受的辅料。2.根据权利要求1所述的用途，其中，所述肺动脉高压为原发性肺动脉高压或继发性肺动脉高压；优选地，为动脉性肺动脉高压(例如特发性肺动脉高压、可遗传性肺动脉高压、药物和毒物所致肺动脉高压或新生儿持续性肺动脉高压)、左心疾病相关性肺动脉高压(例如心脏收缩功能不全所致肺动脉高压、舒张功能不全所致肺动脉高压、瓣膜病所致肺动脉高压)、肺部疾病所致肺动脉高压(例如慢性阻塞性肺疾病所致肺动脉高压、肺气肿所致肺动脉高压或肺间质性疾病所致肺动脉高压)、低氧血症所致肺动脉高压(例如睡眠呼吸暂停综合征所致肺动脉高压、慢性高原病所致肺动脉高压比如高原性心脏病)或者慢性血栓栓塞性肺动脉高压；更优选地，为低氧血症所致肺动脉高压。3.选自如下的(1)至(3)中的任一项在制备抑制炎症的药物、抑制炎症因子表达的药物或者促进抑制炎症的基因(例如Mgl2基因)的表达的药物中的用途：(1)大麻二酚或其药学上可接受的盐或酯，(2)一种植物提取物，其含有大麻二酚；优选地，所述植物提取物为大麻提取物，和(3)一种药物组合物，其含有大麻二酚或其药学上可接受的盐或酯，以及一种或多种药学上可接受的辅料。4.根据权利要求3所述的用途，其中，所述炎症是慢性低度炎症。5.根据权利要求3所述的用途，其中，所述炎症因子选自T...

【专利技术属性】
技术研发人员：张可，谭昕，于朝晖，李向东，
申请(专利权)人：汉义生物科技北京有限公司，
类型：发明
国别省市：北京,11