一种大麻二酚衍生物及其制备方法和应用技术

本发明专利技术公开了一种大麻二酚衍生物及其制备方法和应用，特别是神经系统疾病(例如癫痫、帕金森病)的预防和治疗中的应用。上述大麻二酚衍生物是从一系列合成衍生物中筛选得到的，动物试验结果显示，这些化合物可有效缩短实验动物癫痫发作持续时间，改善实验动物癫痫发作症状，还可以降低帕金森模型动物的平衡木评分，提高多巴胺水平和脑黑质中酪氨酸羟化酶细胞阳性率，可用于癫痫、帕金森病等多种疾病的药物开发和研究，具有较佳的应用价值。具有较佳的应用价值。具有较佳的应用价值。

【技术实现步骤摘要】
一种大麻二酚衍生物及其制备方法和应用


[0001]本专利技术涉及化学医药
，具体涉及一种大麻二酚衍生物及其制备方法和应用，特别是神经系统疾病(例如癫痫、帕金森病)的预防和治疗中的应用。

技术介绍

[0002]大麻素(cannabinoids)是大麻植物中特有的含有烷基和单萜基团结构的一类次生代谢产物。目前已从大麻植物中分离出百余种大麻素，主要包括δ
‑9‑
四氢大麻酚(THC)、大麻二酚(CBD)、大麻环萜酚(CBC)、大麻萜酚(CBG)、大麻酚(CBN)等，其中CBD的含量最高。研究显示，大麻素具有广泛的药理作用。
[0003]大麻二酚(CBD)，化学名称为2
‑
[(1R,6R)
‑3‑
甲基
‑6‑
(1
‑
甲基乙烯基)
‑2‑
环己烯
‑1‑
基]‑5‑
戊基
‑
1,3
‑
苯二酚，CAS登记号：13956
‑
29
‑
1，化学结构如下所示：
[0004][0005]研究发现CBD具有抗痉挛、抗焦虑、抗炎、抗氧化等药理作用，可用于药物开发。但是，高纯度的CBD是一种白色或淡黄色结晶，熔点为66
‑
67℃，几乎不溶于水或者10％的氢氧化钠溶液，易溶于乙醇、甲醇、乙醚、苯、氯仿及石油醚等有机溶剂。CBD水溶性不佳，生物利用度低，大大限制了CBD在医药等领域的应用。

技术实现思路
<br/>[0006]为克服现有技术的不足，本专利技术提供一种大麻二酚衍生物及其制备方法和应用，特别是神经系统疾病(例如癫痫、帕金森病)的预防和治疗中的应用。
[0007]在本专利技术第一方面，提供一种化合物，其具有如下结构：
[0008][0009]其中，
[0010]X1和X2独立地选自：单键、取代或未取代的亚烷基、被一个或多个
‑
C(＝O)O
‑
间隔的亚烷基、被一个或多个
‑
OC(＝O)
‑
间隔的亚烷基、被一个或多个
‑
C(＝O)NH
‑
间隔的亚烷基；
[0011]X3和X4独立地选自：
[0012]R1和R2独立地选自：OH、烷氧基、氨基酸残基；
[0013]R3选自：OH、烷氧基、氨基酸残基；
[0014]或者，通式(I)任选地被1个或者多个D原子取代。
[0015]具体地，X1和X2独立地选自：单键、C1‑6直链或支链亚烷基，特别是C1‑3直链烷基；在本专利技术的一个实施例中，X1为亚甲基；在本专利技术的一个实施例中，X2为亚甲基。
[0016]在本专利技术的一些实施例中，X3为
[0017]在本专利技术的一些实施例中，X4为
[0018]具体地，R1选自：OH、C1‑6烷氧基(例如甲氧基、乙氧基)、氨基酸残基(即氨基酸的氨基上缺少一个氢原子所剩余的部分，例如基上缺少一个氢原子所剩余的部分，例如在本专利技术的一些实施例中，R1为OH、甲氧基或乙氧基。
[0019]具体地，R2选自：OH、C1‑6烷氧基(例如甲氧基、乙氧基)、氨基酸残基(即氨基酸的氨基上缺少一个氢原子所剩余的部分，例如基上缺少一个氢原子所剩余的部分，例如在本专利技术的一些实施例中，R2为OH、甲氧基或乙氧基。
[0020]在本专利技术的一些实施例中，与相同，例如二者均为相同，例如二者均为
[0021]在本专利技术的一些实施例中，R3为OH。
[0022]在本专利技术另一些实施例中，R3为烷氧基，例如C1‑6烷氧基，如甲氧基或乙氧基。
[0023]在本专利技术另一些实施例中，R3为氨基酸残基，即氨基酸的氨基上缺少一个氢原子所剩余的部分，例如
[0024]在本专利技术的一些实施例中，上述化合物具有如下结构：
[0025][0026]在本专利技术第二方面，提供第一方面所述化合物的立体异构体，其具有如下结构：
[0027][0028]其中，X1、X2、X3、X4、R1、R2、R3具有本专利技术第一方面所述相应定义。
[0029]在本专利技术的一些实施例中，上述立体异构体具有如下结构：
[0030][0031]在本专利技术第三方面，提供第一方面所述化合物或第二方面所述立体异构体的盐或共晶，特别是药学上可接受的盐或共晶。
[0032]具体地，该盐为碱加成盐，其可以由金属或胺与化合物形成，特别是碱金属盐、碱土金属盐，例如钠盐、钾盐、镁盐、钙盐，特别是钠盐。
[0033]在本专利技术第四方面，提供第一方面所述化合物的前药、溶剂化物、代谢产物。
[0034]在本专利技术第五方面，提供第一方面所述化合物的制备方法。
[0035]具体地，该制备方法可以包括如下反应步骤：
[0036][0037]其中，R3′
为烷氧基，例如C1‑6烷氧基，例如甲氧基、乙氧基。
[0038]具体地，该制备方法还可以包括分别或同时(此时与代表相同的物质)与反应得到的步骤；
[0039]其中，R1′
、R2′
为烷氧基，例如C1‑6烷氧基，例如甲氧基、乙氧基；
[0040]R4、R5为离去基团，例如
‑
F、
‑
Cl、
‑
Br、
‑
I、(
‑
OTs)、(
‑
OMs)、(
‑
OBs)、(
‑
OTf)。
[0041]在本专利技术的一个实施例中，与代表相同的物质，例如
[0042]具体地，该制备方法还可以包括如下反应步骤：
[0043][0044]具体地，上述反应步骤中的碱为碱金属的氢氧化物，例如氢氧化钠。
[0045]具体地，上述反应步骤中的酸为无机酸，例如盐酸。
[0046]具体地，上述反应的温度为20
‑
30℃，例如室温。
[0047]具体地，该制备方法还可以包括如下反应步骤：
[0048][0049]具体地，上述反应步骤中的碱为碱金属的氢氧化物，例如氢氧化钠。
[0050]具体地，上述反应步骤中的酸为无机酸，例如盐酸。
[0051]具体地，上述反应的温度为80
‑
95℃，例如90℃。
[0052]在本专利技术第六方面，提供一种药物组合物，其包含本专利技术第一方面所述的化合物，或其药学上可接受的盐或共晶、立体异构体、前药、溶剂化物、代谢产物，以及一种或多种药学上可接受的辅料。
[0053]具体地，药学上可接受的辅料可以选自：填充剂、粘合剂、润滑剂、崩解剂、抗氧化剂、缓冲剂、助悬剂、增溶剂、增稠剂、稳定剂和防腐剂等中的一种或多种。
[0054]具体地，该药物组合物可通过胃肠给药或非胃肠给药，如通过静脉内、肌内、皮内和皮下途径给药。
[0055]具体地，该药物组合物可本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种化合物或其药学上可接受的盐、共晶、立体异构体、前药、溶剂化物、代谢产物，所述化合物具有如下结构：其中，X1和X2独立地选自：单键、取代或未取代的亚烷基、被一个或多个
‑
C(＝O)O
‑
间隔的亚烷基、被一个或多个
‑
OC(＝O)
‑
间隔的亚烷基、被一个或多个
‑
C(＝O)NH
‑
间隔的亚烷基；X3和X4独立地选自：R1和R2独立地选自：OH、烷氧基、氨基酸残基；R3选自：OH、烷氧基、氨基酸残基；或者，通式(I)任选地被1个或者多个D原子取代。2.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，X1和X2独立地选自：单键、C1‑6直链或支链亚烷基；优选地，X1为亚甲基；优选地，X2为亚甲基。3.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，R1和R2独立地选自：OH、C1‑6烷氧基；优选地，R1为OH、甲氧基或乙氧基；优选地，R2为OH、甲氧基或乙氧基。4.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，与相同，优选为5.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，R3为OH或C1‑6烷氧基。6.如权利要求1所述的化合...

【专利技术属性】
技术研发人员：谭昕，王曙宾，蓝蓝，
申请(专利权)人：汉义生物科技北京有限公司，
类型：发明
国别省市：