一种大麻二酚-2-（5-乙炔酸）酯及其应用制造技术

本发明专利技术公开了一种大麻二酚

【技术实现步骤摘要】
一种大麻二酚
‑2‑
(5
‑
乙炔酸)酯及其应用


[0001]本专利技术属于医药化工
，具体涉及一种新型大麻二酚衍生物，大麻二酚
‑2‑
(5
‑
乙炔酸)酯(以下简称a1)的制备方法及其对于防治糖尿病的应用。

技术介绍

[0002]大麻二酚(CBD)是从植物大麻中提取的一种主要的非精神药物。自临床前的细胞和啮齿动物研究表明，CBD可能具有神经保护、心脏保护和抗炎作用。
[0003]高纯度的CBD是一种白色或淡黄色结晶，熔点为66
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67℃，几乎不溶于水，易溶于乙醇、甲醇、乙醚、苯、氯仿及石油醚等有机溶剂。CBD的这种酯溶性特点使其在进行药物开发和寻找准确药物靶点时具有很大的局限性。基于大麻二酚的结构，设计合成大麻二酚衍生物，是获得更高活性化合物的重要途径，对于寻找CBD的靶点及制备新型的药物具有重要意义。
[0004]糖尿病是一种以高血糖为特征的代谢性疾病，当胰腺不再能够产生胰岛素，或者当身体不能很好地利用胰腺产生的胰岛素时就会发生。糖尿病主要分为一型糖尿病、二型糖尿病和妊娠糖尿病。其中二型糖尿病是最为常见的类型，主要占所有糖尿病类型的90％。《中国2型糖尿病防治指南(2020版)》指出按世界卫生组织(WHO)标准，我国的糖尿病患病率已高达11.2％，其中2型糖尿病患者占90％以上。
[0005]目前治疗二型糖尿病的药物或多或少都具有一定的副作用。其中，二甲双胍作为治疗二型糖尿病的一线药物，可以缓解胰岛素抵抗，但二甲双胍最常见的不良反应为胃肠道反应，表现为上腹部不适、腹痛、腹泻、恶心、呕吐、胃胀、乏力、消化不良等。另外，还有10％的糖尿病病人在服用二甲双胍后出现乳酸性酸中毒。使得一部分病人因对二甲双胍不耐受而放弃。因此找到更加安全有效的治疗二型糖尿病的药物是十分重要的。

技术实现思路

[0006]本专利技术提供了一种新型大麻二酚衍生物a1及其制备方法。本专利技术还提供了上述化合物在制备治疗二型糖尿病药物中的应用。
[0007]本专利技术的化合物具有式I所示的结构：
[0008][0009]本专利技术提供的大麻二酚衍生物的制备方法，包括以下步骤：将式II所示结构的大麻二酚与式III所示结构的5
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乙炔酸在溶剂和催化剂存在下进行反应得到式I所示结构的化合物。
[0010]根据本专利技术的一种优选的实施方式的制备方法，至少具有以下有益效果：
[0011][0012]在本专利技术的一些实施方式中，所述溶剂为二氯甲烷。
[0013]在本专利技术的一些实施方式中，所述5
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乙炔酸、大麻二酚的摩尔比1.2:1。
[0014]在本专利技术的一些实施方式中，所述制备方法，具体为将反应混合物先0℃反应20min,再常温反应16h，旋蒸浓缩，柱层析分离纯化。
[0015]所述药物的制剂形式为油状物。
[0016]本专利技术还提供了式I化合物在缓解二型糖尿病症状中的应用。
附图说明
[0017]图1.大麻二酚、大麻二酚衍生物a1的化学结构式；
[0018]图2.大麻二酚衍生物a1的合成示意图；
[0019]图3：大麻二酚和大麻二酚衍生物a1对二型糖尿病模型小鼠空腹血糖的检测结果；
[0020]图4：大麻二酚和大麻二酚衍生物a1对二型糖尿病模型小鼠葡萄糖耐量的检测结果；
[0021]图5：大麻二酚和大麻二酚衍生物a1对二型糖尿病模型小鼠胰岛素敏感性的检测结果；
[0022]图6：大麻二酚和大麻二酚衍生物a1对二型糖尿病模型小鼠血清中氧化应激标志物谷胱甘肽含量的检测结果；
[0023]图7：大麻二酚和大麻二酚衍生物a1对二型糖尿病模型小鼠血清中氧化应激标志物丙二醛含量的检测结果；
[0024]图8：大麻二酚和大麻二酚衍生物a1对二型糖尿病模型小鼠血清中氧化应激标志物超氧化物歧化酶含量的检测结果；
[0025]图9：检测大麻二酚和大麻二酚衍生物a1对MIN6细胞葡萄糖刺激的胰岛素分泌的结果；
[0026]图10：检测大麻二酚和大麻二酚衍生物a1对MIN6细胞氧化应激相关基因Nrf2的mRNA表达的结果；
[0027]图11：检测大麻二酚和大麻二酚衍生物a1对MIN6细胞氧化应激相关基因Homx1的mRNA表达的结果；
[0028]图12：检测大麻二酚和大麻二酚衍生物a1对MIN6细胞氧化应激相关基因Nqo1的mRNA表达的结果；
[0029]图13：检测大麻二酚和大麻二酚衍生物a1对MIN6细胞炎症相关基因Il6的mRNA表达的结果；
[0030]图14：检测大麻二酚和大麻二酚衍生物a1对MIN6细胞炎症相关基因Tnfα的mRNA表
达的结果。
具体实施方式
[0031]下面结合具体实施例对本专利技术的构思及产生的技术效果作进一步阐述，以充分地理解本专利技术的目的、特征和效果。显然，所描述的实施例只是本专利技术的一部分实施例，而不是全部实施例，基于本专利技术的实施例，本领域的技术人员在不付出创造性劳动的前提下所获得的其他实施例，均属于本专利技术保护的范围。所述方法如无特别说明均为常规方法。所述材料如无特别说明均能从公开商业途径而得。
[0032]实施例1、大麻二酚衍生物a1的制备
[0033]合成路线如下式所示：
[0034][0035]在25mL的圆底烧瓶中加入5
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己炔酸(13mg,0.12mmol,1.2equiv)和大麻二酚(31.5mg,0.1mmol)以及一个磁力搅拌子。并使用2mL无水二氯甲烷(DCM)来将原料溶解，随后在氮气保护下加入DCC(22mg，0.11mmol，1.10equiv)和DMAP(6.1mg，0.05mmol,0.5equiv),在加入DCC和DMAP的过程中圆底烧瓶应处于0℃的环境下并用磁力搅拌混合。20min后将反应从0℃的环境移出，让反应在室温下继续进行。反应16小时。待反应完成后，使用旋蒸浓缩有机相获得初产物，再用硅胶柱分离收集产物。将收集到的产物用旋蒸、干燥后送核磁共振氢谱确认产物结构。
[0036]产物的核磁氢谱表征如下：
[0037]1H NMR(500MHz,CDCl3)δ6.70(s,1H),6.55(s,1H),6.39(d,J＝1.7Hz,2H),5.99(s,1H),5.54(s,1H),4.61(t,J＝1.8Hz,2H),4.44(s,1H),3.52
–
3.45(m,2H),2.70
–
2.63(m,5H),2.51(tt,J＝14.4,7.2Hz,8H),2.33(td,J＝6.9,2.6Hz,6H),2.28
–
2.12(m,3H),2.11
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2.05(m,2H),2.05
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1.98(m,4H),1.98
–
1.94(m,2H),1本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种大麻二酚衍生物，其特征在于，所述衍生物为大麻二酚
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乙炔酸)酯，具体化学结构式如式I所示：2.一种制备权利要求1所述大麻二酚衍生物的方法，其中，所述方法包括以下反应路线：所述方法包括以下步骤：将式II所示结构的大麻二酚与式III所示结构的5
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乙炔酸在溶剂和催化剂存在下进行反应得到式I所示结构的化合物。3.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述溶剂为无水二氯甲烷。4.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述大麻二酚、5
‑
乙炔酸的摩尔比为1:1.2。5.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，反应催化剂为N,N'
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二环己基碳酰亚胺(DCC)和4
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二甲氨基吡啶(DMAP)，所述大麻二酚、DCC、DMAP的摩尔比分别为1：1.1，2：1。6.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，反应先在0℃的环境下并用磁力搅拌混合,20min后将反应从0℃的环境移出，让反应在室温下继续进行,反应16小时,待反应完成后，使用旋蒸浓缩有机相获得初产物，再用硅胶柱分离收集、纯化产物。7.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所得产物具有以下核磁氢谱表征：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ6.7...

【专利技术属性】
技术研发人员：李向东，贾晓萌，罗迈，谭昕，
申请(专利权)人：汉义生物科技北京有限公司，
类型：发明
国别省市：