氨基金刚烷硝酸酯类化合物或其药学上可接受的盐在预防和/或治疗肺部疾病中的应用制造技术

本发明专利技术公开一种式(Ι)所示氨基金刚烷硝酸酯类化合物或其药学上可接受的盐在制备预防和/或治疗肺部疾病药物中的应用。本发明专利技术的式(Ι)所示氨基金刚烷硝酸酯类化合物或其药学上可接受的盐既能通过非竞争性的与NMDA受体通道结合而抑制NMDA受体过度激活，发挥抗炎与抗氧化作用，又能靶向肺血管NMDA受体释放一氧化氮，扩张肺血管，改善肺循环和降低肺高压的作用。因此这些化合物可作为预防和/或治疗包括急性肺损伤、哮喘及慢性阻塞性肺疾病在内的肺部疾病药物，并可与现有药物联用，与可用药物载体制成各种剂型。

Application of Aminoadamantane Nitrates or Pharmaceutically Acceptable Salts in the Prevention and/or Treatment of Lung Diseases

The present invention discloses the application of amantadine nitrates or pharmaceutically acceptable salts shown in formula (_) in the preparation of drugs for the prevention and/or treatment of lung diseases. Aminoadamantane nitrates or pharmaceutically acceptable salts shown in the formula (_) of the present invention can not only inhibit the over-activation of NMDA receptors through non-competitive binding to NMDA receptor channels, exert anti-inflammatory and anti-oxidative effects, but also target pulmonary vascular NMDA receptors to release nitric oxide, dilate pulmonary vessels, improve pulmonary circulation and reduce pulmonary hypertension. Therefore, these compounds can be used as drugs for the prevention and/or treatment of pulmonary diseases, including acute lung injury, asthma and chronic obstructive pulmonary disease. They can be combined with existing drugs and can be used as drug carriers to prepare various dosage forms.

【技术实现步骤摘要】
氨基金刚烷硝酸酯类化合物或其药学上可接受的盐在预防和/或治疗肺部疾病中的应用
本专利技术属于药物
，特别涉及氨基金刚烷硝酸酯类化合物或其药学上可接受的盐在制备预防和/或治疗肺部疾病药物中的应用。
技术介绍
肺部疾病特别如急性肺损伤、哮喘及慢性阻塞性肺疾病等一直以来都是高发病率、高死亡率疾病，随着近年城市化建设的速度越来越快，空气质量日益堪忧，肺部疾病的发生率也随之增多，疾病本身严重影响着病人的生活质量，带给社会的医疗负担也越来越重，肺部疾病治疗药物的研发由此成为了新的热点，广泛受到人们的重视。(一)急性肺损伤急性肺损伤(Acutelunginjury,ALI)是指由非心源性的各种严重肺内、外致病因素，如创伤、休克、缺血再灌注、弥漫性肺泡损伤、中毒等导致的呼吸衰竭。病理表现为肺内皮细胞和上皮细胞损伤、肺毛细血管通透性增强、炎症细胞浸润和进行性呼吸窘迫为特征的综合征(BakowitzM,BrunsB,McCunnM.ScandJTraumaResuscEmergMed,2012,20:54)。ALI发展至严重阶段被称为急性呼吸窘迫综合征(Acuterespiratorydistresssyndrome,ARDS)，表现为顽固性低氧血症和呼吸窘迫，可出现呼吸衰竭、多器官功能障碍甚至死亡(TsushimaK,KingLS,AggarwalNR,etal.InternMed,2009,48(9):621-630)。ALI/ARDS发病机制复杂，受损的靶细胞多，涉及多个环节，包括炎症细胞的活化浸润、炎性因子的释放、氧化损伤、免疫应答的失调、表面活性物质的缺失和纤溶系统的失衡等均可促进其发生发展(ButtY,KurdowskaA,AllenTC.ArchPatholLabMed,2016,140(4):345-350,KollefMH,SchusterDP.NEnglJMed,1995,332(1):27-37)。据流行病学研究统计，ALI/ARDS起病急骤，预后极差，死亡率达30％-50％，目前临床上仍缺乏有效的药物治疗手段，是临床常见的危重疾病(GerardL,BidoulT,Castanares-ZapateroD,etal.CritCareMed,2018,DiazJV,BrowerR,CalfeeCS,etal.CritCareMed,2010,38(8):1644-1650)。ALI/ARDS有几个病理阶段描述：急性炎症伴中性粒细胞浸润，透明膜纤维增殖阶段，不同程度的间质纤维化等。在ALI/ARDS相关的病理生理中，对于肺泡上皮破坏，支气管内稳态环境改变，中性粒细胞活化，细胞免疫反应和肺泡巨噬细胞募集的研究取得较好的进展。然而，在临床上随机对照试验中同样采用临床前动物模型的治疗剂量及方法却没有得到预期的治疗效果。ALI/ARDS的临床过程是可变的，人类ALI/ARDS的病理生理复杂。目前ALI和ARDS的发病机制主要涉及炎症/抗炎症、氧化/抗氧化、凝血/纤溶系统和细胞凋亡等多个相互影响的层面(JohnsonER,MatthayMA.JAerosolMedPulmDrugDeliv,2010,23(4):243-252,PerlM,Lomas-NeiraJ,VenetF,etal.ExpertRevRespirMed,2011,5(1):115-126)。针对ALI/ARDS的治疗策略目前主要包括物理手段和药物治疗。物理手段主要分为：压力-容积曲线及保护性肺通气、呼气末正压通气(PEEP)的优化、允许性高碳酸血症、高频通气、俯卧位通气、反比通气(BeloncleF,LorenteJA,EstebanA,etal.AmJRespirCritCareMed,2014,189(10):1187-1193)。药物治疗主要是(1)糖皮质激素的应用；(2)抗去甲肾上腺素(NE)治疗；(3)山莨菪碱的应用；(4)抗细胞因子药物；(5)表面活性物质替代治疗；(6)抗氧化治疗等(XuF,HuY,ZhouJ,etal.JCellMolMed,2013,17(8):927-935)。(二)慢性阻塞性肺疾病慢性阻塞性肺疾病(Chronicobstructivepulmonarydisease,COPD)是以呼气气流受限不完全可逆为特征，并伴有肺炎症和肺气肿的一种疾病(FootittJ,MalliaP,DurhamAL,etal.Chest,2015,149(1):303-6)。主要特征是通向肺组织的支气管进行性通气阻塞和(或)不可逆变窄(闭塞)，最终导致肺组织失去弹性。目前在欧美，COPD是继心血管疾病，癌症和道路交通伤害之后的第四大死因。预计2020年前COPD将成为全球第三大死亡原因(TamA,SinDD.MedClinNorthAm.2012Jul；96(4):681-98)。慢性阻塞性肺疾病是一个可以预防和治疗的重要的公众健康问题，是全世界慢性致残和致死的主要原因。COPD的发病机理涉及由空气污染物(包括香烟烟雾)引起并通过遗传因素(多态性)修饰的几种病理过程，例如炎症，细胞生长，气道和/或实质重塑，蛋白酶与抗蛋白酶(BarnesPJ.ChinicsinChestMedicine,2014,35(1):71)，细胞调亡，异常细胞修复，细胞外基质破坏和氧化应激(WadaH,TakizawaH.RecentPatentsonInflammation&AllergyDrugDiscovery,2013,volume7:1-11(11))，衰老和感染等。目前，临床上常应用的COPD的治疗药物主要有：(1)支气管舒张剂：β2受体激动剂、抗胆碱药、茶碱类、磷酸二酯酶抑制剂；(2)糖皮质激素；(3)免疫调节剂；(4)抗炎药；(5)抗氧化剂等。(三)哮喘支气管哮喘(bronchialasthma，简称哮喘)是由多种细胞，包括适应性及固有免疫系统的炎性细胞和气道自身结构细胞及其相应细胞组分相互作用共同参与的气道慢性炎症性疾病，常导致气道高反应、气道黏液高分泌以及气道壁的重塑等(LambrechtBN,HammadH.NatureImmunology,2014,16(1):45-56)。这种慢性炎症导致气道高反应性，通常出现广泛多变的可逆性气流受限，并引起反复发作性的喘息、气急、胸闷或咳嗽等症状，多数患者可自行缓解或经治疗后缓解。哮喘不仅会对患者甚至社会造成较大的经济负担，而且也会严重影响患者的生活质量。该病的发病机制非常复杂，目前发病机制主要可概括为以下几点：气道炎症机制，气道高反应性，免疫与变态反应机制，气道重塑，以及气道的神经-受体调节机制。目前，临床上最有效防治支气管哮喘的方法仍是药物治疗。哮喘急性期应以抗炎、解痉止咳为主以缓解症状，慢性持续期治疗应降低气道高反应性、抗炎以控制症状为主要目的。常用药物包括以下几个方面：(1)糖皮质激素；(2)β2受体激动剂；(3)白三烯受体拮抗剂(PriceD,MusgraveSD,ShepstoneL,etal.NewEnglandJournalofMedicine,2011,364(18):1695-1707)；(4)抗胆碱能制剂；(5)茶碱类药物；(6)抗过敏类药物本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.式(Ι)所示氨基金刚烷硝酸酯类化合物或其药学上可接受的盐在制备预防和/或治疗肺部疾病药物中的应用，

【技术特征摘要】
1.式(Ι)所示氨基金刚烷硝酸酯类化合物或其药学上可接受的盐在制备预防和/或治疗肺部疾病药物中的应用，其中，R为H、直链或支链烷基，n≥1。2.根据权利要求1所示的应用，其特征在于，R为H、直链或支链C1-C6烷基，n为1至6任意整数；优选的，式(Ι)所示氨基金刚烷硝酸酯类化合物选自下面的结构式：更优选的，所述氨基金刚烷硝酸酯类化合物为MN-08。3.根据权利要求1所示的应用，其特征在于，所述的肺部疾病包括感染性肺部疾病、与空气污染有关的肺部疾病、与职业有关的肺部疾病、与免疫有关的肺部疾病、与遗传有关的肺部疾病或全身性疾病的肺部表现有关的疾病。4.根据权利要求1所示的应用，其特征在于，所述的肺部疾病包括急性肺损伤、哮喘、慢性阻塞性肺疾病、肺炎、肺结核或尘肺；优选为急性肺损伤、哮喘或慢性阻塞性肺疾病。5.根据权利要求1～4任一项所示的应用，其特征在于，其药学上可接受的盐为式(I)所示化合物与任意如下酸所形成的盐：盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、己酸、庚酸、环戊烷丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘伟，王玉强，徐立朋，张在军，孙业伟，张高小，
申请(专利权)人：佛山喜鹊医药有限公司，
类型：发明
国别省市：广东,44