用于监测和治疗癌症的方法技术

本发明专利技术提供用于癌症的治疗和诊断方法和组合物。本发明专利技术格外提供治疗癌症的方法和监测具有癌症的患者对用VEGF拮抗剂(例如抗VEGF抗体)的治疗的响应的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于监测和治疗癌症的方法序列表本申请含有序列表，已经以ASCII格式电子提交且据此通过援引以其全部收录。于2017年4月13日创建的所述ASCII拷贝，名称为50474-128WO2_Sequence_Listing_4_13_17_ST25且大小为86,716个字节。专利
本专利技术一般涉及用于诊断，监测，和治疗癌症的方法。专利技术背景癌症仍然是人类健康的最致命威胁之一。仅仅在美国，癌症每年侵袭几乎130万新患者，而且是位居心血管疾病之后的第二位死亡原因，大约占四例死亡中的一例。实体瘤对大多数那些死亡负有责任。虽然某些癌症的医学治疗有显著进步，但是所有癌症的总体5年存活率在过去20年中仅仅改善了约10％。特别是，肾癌的发病率自二十世纪九十年代升高，而且现在是男性和女性二者中的10种最常见癌症之一。因而，本领域对用于癌症的改善的疗法和诊断方法存在未满足的需要。专利技术概述本专利技术提供用于监测，诊断，和治疗癌症，例如肾癌(例如转移性肾细胞癌(mRCC))的组合物和方法。在一个方面，本专利技术特征在于一种监测具有癌症的患者对用VEGF拮抗剂的治疗的响应的方法，该方法包含：(a)在施用该VEGF拮抗剂后的一个时间点时自该患者获得的生物学样品中测定下列基因中一种或多种的表达水平：CD8A，CD8B，EOMES，GZMA，GZMB，IFNG，或PRF1；CXCL9，CXCL10，CXCL11，或CXCL13；或GZMB，KLRK1，或SLAMF7；并(b)与参照水平比较该生物学样品中该一种或多种基因的表达水平，由此监测该患者对用该VEGF拮抗剂的治疗的响应。在一些实施方案中，CD8A，CD8B，EOMES，GZMA，GZMB，IFNG，或PRF1中一种或多种的表达水平与肿瘤微环境中CD8+T效应(Teff)细胞的存在有关联。在一些实施方案中，CXCL9，CXCL10，CXCL11，或CXCL13中一种或多种的表达水平与肿瘤微环境中Th1趋化因子的存在有关联。在一些实施方案中，GZMB，KLRK1，或SLAMF7的存在与肿瘤微环境中天然杀伤(NK)细胞的存在有关联。在一些实施方案中，测定CD8A，CD8B，EOMES，GZMA，GZMB，IFNG，或PRF1中一种或多种的表达水平。在一些实施方案中，测定CD8A，CD8B，EOMES，GZMA，GZMB，IFNG，或PRF1中至少两种，至少三种，至少四种，至少五种，或至少六种的表达水平。在一些实施方案中，测定CD8A，CD8B，EOMES，GZMA，GZMB，IFNG，和PRF1的表达水平。在一些实施方案中，测定CXCL9，CXCL10，CXCL11，或CXCL13中一种或多种的表达水平。在一些实施方案中，测定CXCL9，CXCL10，CXCL11，或CXCL13中至少两种或至少三种的表达水平。在一些实施方案中，测定CXCL9，CXCL10，CXCL11，和CXCL13的表达水平。在一些实施方案中，测定GZMB，KLRK1，或SLAMF7中一种或多种的表达水平。在一些实施方案中，测定GZMB，KLRK1，或SLAMF7中至少两种的表达水平。在一些实施方案中，测定GZMB，KLRK1，和SLAMF7的表达水平。在一些实施方案中，该参照水平选自由(i)在施用该VEGF拮抗剂前获得的来自该患者的生物学样品中该一种或多种基因的表达水平；(ii)参照群体中该一种或多种基因的表达水平；(iii)该一种或多种基因的预指派表达水平；(iv)在一个在先时间点时自该患者获得的生物学样品中该一种或多种基因的表达水平，其中该在先时间点在施用该VEGF拮抗剂后；或(v)在一个在后时间点时自该患者获得的生物学样品中该一种或多种基因的表达水平组成的组。在一些实施方案中，该一种或多种基因的表达水平在自该患者获得的生物学样品中相对于该参照水平升高。在一些实施方案中，CD8A，CD8B，EOMES，GZMA，GZMB，IFNG，或PRF1中一种或多种的表达水平相对于该参照水平升高至少约2倍。在一些实施方案中，CD8A，CD8B，EOMES，GZMA，GZMB，IFNG，或PRF1中一种或多种的表达水平相对于该参照水平升高至少约4倍。在一些实施方案中，CD8A，CD8B，EOMES，GZMA，GZMB，IFNG，或PRF1中一种或多种的表达水平相对于该参照水平升高至少约7倍。在一些实施方案中，CXCL9，CXCL10，CXCL11，或CXCL13中一种或多种的表达水平相对于该参照水平升高至少约2倍。在一些实施方案中，CXCL9，CXCL10，CXCL11，或CXCL13中一种或多种的表达水平相对于该参照水平升高至少约4倍。在一些实施方案中，CXCL9，CXCL10，CXCL11，或CXCL13中一种或多种的表达水平相对于该参照水平升高至少约6倍。在一些实施方案中，GZMB，KLRK1，或SLAMF7中一种或多种的表达水平相对于该参照水平升高至少约2倍。在一些实施方案中，GZMB，KLRK1，或SLAMF7中一种或多种的表达水平相对于该参照水平升高至少约4倍。在一些实施方案中，GZMB，KLRK1，或SLAMF7中一种或多种的表达水平相对于该参照水平升高至少约8倍。在一些实施方案中，该一种或多种基因的升高的表达水平指示该患者响应该VEGF拮抗剂。在另一个方面，本专利技术特征在于一种监测具有癌症的患者对用VEGF拮抗剂的治疗的响应的方法，该方法包含：(a)测定在施用该VEGF拮抗剂后的一个时间点时自该患者获得的生物学样品中MHC-I的表达水平；并(b)与参照水平比较该生物学样品中MHC-I的表达水平，由此监测该患者对用该VEGF拮抗剂的治疗的响应。在一些实施方案中，该参照水平选自由(i)在施用该VEGF拮抗剂前获得的来自该患者的生物学样品中MHC-I的表达水平；(ii)参照群体中MHC-I的表达水平；(iii)MHC-I的预指派表达水平；(iv)在一个在先时间点时自该患者获得的生物学样品中MHC-I的表达水平，其中该在先时间点在施用该VEGF拮抗剂后；或(v)在一个在后时间点时自该患者获得的生物学样品中MHC-I的表达水平组成的组。在一些实施方案中，在自该患者获得的生物学样品中MHC-I的表达水平相对于该参照水平升高。在一些实施方案中，MHC-I的表达水平相对于该参照水平升高至少2倍。在一些实施方案中，MHC-1的升高的表达指示该患者响应该VEGF拮抗剂。在另一个方面，本专利技术特征在于一种监测具有癌症的患者对用VEGF拮抗剂的治疗的响应的方法，该方法包含：(a)在施用该VEGF拮抗剂后的一个时间点时自该患者获得的生物学样品中测定下列基因中一种或多种的表达水平：CCL2，CCL5，CCR5，CX3CL1，CCR7，或CXCL10；并(b)与参照水平比较该生物学样品中该一种或多种基因的表达水平，由此监测该患者对用该VEGF拮抗剂的治疗的响应。在一些实施方案中，测定CCL2，CCL5，CCR5，CX3CL1，CCR7，或CXCL10中至少两种，至少三种，至少四种，或至少五种的表达水平。在一些实施方案中，测定CCL2，CCL5，CCR5，CX3CL1，CCR7，和CXCL10的表达水平。在一些实施方案中，该参照水平选自本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种监测具有癌症的患者对用VEGF拮抗剂的治疗的响应的方法，该方法包含：(a)在施用该VEGF拮抗剂后的一个时间点时自该患者获得的生物学样品中测定下列基因中一种或多种的表达水平：CD8A，CD8B，EOMES，GZMA，GZMB，IFNG，或PRF1；CXCL9，CXCL10，CXCL11，或CXCL13；或GZMB，KLRK1，或SLAMF7；并(b)与参照水平比较该生物学样品中该一种或多种基因的表达水平，由此监测该患者中对用该VEGF拮抗剂的治疗的响应。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.04.15 US 62/323,2801.一种监测具有癌症的患者对用VEGF拮抗剂的治疗的响应的方法，该方法包含：(a)在施用该VEGF拮抗剂后的一个时间点时自该患者获得的生物学样品中测定下列基因中一种或多种的表达水平：CD8A，CD8B，EOMES，GZMA，GZMB，IFNG，或PRF1；CXCL9，CXCL10，CXCL11，或CXCL13；或GZMB，KLRK1，或SLAMF7；并(b)与参照水平比较该生物学样品中该一种或多种基因的表达水平，由此监测该患者中对用该VEGF拮抗剂的治疗的响应。2.权利要求1的方法，其中CD8A，CD8B，EOMES，GZMA，GZMB，IFNG，或PRF1中一种或多种的表达水平与肿瘤微环境中CD8+T效应(Teff)细胞的存在有关联。3.权利要求1的方法，其中CXCL9，CXCL10，CXCL11，或CXCL13中一种或多种的表达水平与肿瘤微环境中Th1趋化因子的存在有关联。4.权利要求1的方法，其中GZMB，KLRK1，或SLAMF7的存在与肿瘤微环境中天然杀伤(NK)细胞的存在有关联。5.权利要求1-4任一项的方法，其中测定CD8A，CD8B，EOMES，GZMA，GZMB，IFNG，或PRF1中一种或多种的表达水平。6.权利要求5的方法，其中测定CD8A，CD8B，EOMES，GZMA，GZMB，IFNG，或PRF1中至少两种，至少三种，至少四种，至少五种，或至少六种的表达水平。7.权利要求6的方法，其中测定CD8A，CD8B，EOMES，GZMA，GZMB，IFNG，和PRF1的表达水平。8.权利要求1-7任一项的方法，其中测定CXCL9，CXCL10，CXCL11，或CXCL13中一种或多种的表达水平。9.权利要求8的方法，其中测定CXCL9，CXCL10，CXCL11，或CXCL13中至少两种或至少三种的表达水平。10.权利要求9的方法，其中测定CXCL9，CXCL10，CXCL11，和CXCL13的表达水平。11.权利要求1-10任一项的方法，其中测定GZMB，KLRK1，或SLAMF7中一种或多种的表达水平。12.权利要求11的方法，其中测定GZMB，KLRK1，或SLAMF7中至少两种的表达水平。13.权利要求12的方法，其中测定GZMB，KLRK1，和SLAMF7的表达水平。14.权利要求1-13任一项的方法，其中该参照水平选自由(i)在施用该VEGF拮抗剂前获得的来自该患者的生物学样品中该一种或多种基因的表达水平；(ii)参照群体中该一种或多种基因的表达水平；(iii)该一种或多种基因的预指派表达水平；(iv)在一个在先时间点时自该患者获得的生物学样品中该一种或多种基因的表达水平，其中该在先时间点在施用该VEGF拮抗剂后；或(v)在一个在后时间点时自该患者获得的生物学样品中该一种或多种基因的表达水平组成的组。15.权利要求1-14任一项的方法，其中在自该患者获得的生物学样品中该一种或多种基因的表达水平相对于该参照水平升高。16.权利要求15的方法，其中CD8A，CD8B，EOMES，GZMA，GZMB，IFNG，或PRF1中一种或多种的表达水平相对于该参照水平升高至少约2倍。17.权利要求16的方法，其中CD8A，CD8B，EOMES，GZMA，GZMB，IFNG，或PRF1中一种或多种的表达水平相对于该参照水平升高至少约4倍。18.权利要求17的方法，其中CD8A，CD8B，EOMES，GZMA，GZMB，IFNG，或PRF1中一种或多种的表达水平相对于该参照水平升高至少约7倍。19.权利要求15-18任一项的方法，其中CXCL9，CXCL10，CXCL11，或CXCL13中一种或多种的表达水平相对于该参照水平升高至少约2倍。20.权利要求19的方法，其中CXCL9，CXCL10，CXCL11，或CXCL13中一种或多种的表达水平相对于该参照水平升高至少约4倍。21.权利要求20的方法，其中CXCL9，CXCL10，CXCL11，或CXCL13中一种或多种的表达水平相对于该参照水平升高至少约6倍。22.权利要求15-21任一项的方法，其中GZMB，KLRK1，或SLAMF7中一种或多种的表达水平相对于该参照水平升高至少约2倍。23.权利要求22的方法，其中GZMB，KLRK1，或SLAMF7中一种或多种的表达水平相对于该参照水平升高至少约4倍。24.权利要求23的方法，其中GZMB，KLRK1，或SLAMF7中一种或多种的表达水平相对于该参照水平升高至少约8倍。25.权利要求15-24任一项的方法，其中该一种或多种基因的升高的表达水平指示该患者响应该VEGF拮抗剂。26.一种监测具有癌症的患者对用VEGF拮抗剂的治疗的响应的方法，该方法包含：(a)测定在施用该VEGF拮抗剂后的一个时间点时自该患者获得的生物学样品中MHC-I的表达水平；并(b)与参照水平比较该生物学样品中MHC-I的表达水平，由此监测该患者对用该VEGF拮抗剂的治疗的响应。27.权利要求26的方法，其中该参照水平选自由(i)在施用该VEGF拮抗剂前获得的来自该患者的生物学样品中MHC-I的表达水平；(ii)参照群体中MHC-I的表达水平；(iii)MHC-I的预指派表达水平；(iv)在一个在先时间点时自该患者获得的生物学样品中MHC-I的表达水平，其中该在先时间点在施用该VEGF拮抗剂后；或(v)在一个在后时间点时自该患者获得的生物学样品中MHC-I的表达水平组成的组。28.权利要求26或27的方法，其中在自该患者获得的生物学样品中MHC-I的表达水平相对于该参照水平升高。29.权利要求26-28任一项的方法，其中MHC-I的表达水平相对于该参照水平升高至少2倍。30.权利要求28或29的方法，其中MHC-1的升高的表达指示该患者响应该VEGF拮抗剂。31.一种监测具有癌症的患者对用VEGF拮抗剂的治疗的响应的方法，该方法包含：(a)在施用该VEGF拮抗剂后的一个时间点时自该患者获得的生物学样品中测定下列基因中一种或多种的表达水平：CCL2，CCL5，CCR5，CX3CL1，CCR7，或CXCL10；并(b)与参照水平比较该生物学样品中该一种或多种基因的表达水平，由此监测该患者对用该VEGF拮抗剂的治疗的响应。32.权利要求20的方法，其中测定CCL2，CCL5，CCR5，CX3CL1，CCR7，或CXCL10中至少两种，至少三种，至少四种，或至少五种的表达水平。33.权利要求21的方法，其中测定CCL2，CCL5，CCR5，CX3CL1，CCR7，和CXCL10的表达水平。34.权利要求31-33任一项的方法，其中该参照水平选自由(i)在施用该VEGF拮抗剂前获得的来自该患者的生物学样品中该一种或多种基因的表达水平；(ii)参照群体中该一种或多种基因的表达水平；(iii)该一种或多种基因的预指派表达水平；(iv)在一个在先时间点时自该患者获得的生物学样品中该一种或多种基因的表达水平，其中该在先时间点在施用该VEGF拮抗剂后；或(v)在一个在后时间点时自该患者获得的生物学样品中该一种或多种基因的表达水平组成的组。35.权利要求31-34任一项的方法，其中该一种或多种基因的表达水平相对于该参照水平升高。36.权利要求31-35任一项的方法，其中该一种或多种基因的升高的表达水平指示该患者响应该VEGF拮抗剂。37.权利要求1-36任一项的方法，其中在施用该VEGF拮抗剂后约15至约18天获得来自该患者的生物学样品。38.权利要求1-37任一项的方法，其进一步包含将另外的一剂或多剂VEGF拮抗剂施用于其MHC-I或该一种或多种基因的表达水平相对于该参照水平升高的患者的步骤。39.一种用VEGF拮抗剂治疗具有癌症的患者的方法，该方法包含：(a)在施用VEGF拮抗剂后的一个时间点时自该患者获得的生物学样品中测定下列基因中一种或多种的表达水平：CD8A，CD8B，EOMES，GZMA，GZMB，IFNG，或PRF1；CXCL9，CXCL10，CXCL11，或CXCL13；或GZMB，KLRK1，或SLAMF7；(b)与参照水平比较该生物学样品中该一种或多种基因的表达水平；并(c)如果其一种或多种基因的表达水平相对于该参照水平升高的话，继续将该VEGF拮抗剂施用于该患者。40.权利要求39的方法，其中CD8A，CD8B，EOMES，GZMA，GZMB，IFNG，或PRF1中一种或多种的表达水平与肿瘤微环境中CD8+T效应(Teff)细胞的存在有关联。41.权利要求39的方法，其中CXCL9，CXCL10，CXCL11，或CXCL13中一种或多种的表达水平与肿瘤微环境中Th1趋化因子的存在有关联。42.权利要求39的方法，其中GZMB，KLRK1，或SMALF7的存在与肿瘤微环境中天然杀伤(NK)细胞的存在有关联。43.权利要求39-42任一项的方法，其中测定CD8A，CD8B，EOMES，GZMA，GZMB，IFNG，或PRF1中一种或多种的表达水平。44.权利要求43的方法，其中测定CD8A，CD8B，EOMES，GZMA，GZMB，IFNG，或PRF1中至少两种，至少三种，至少四种，至少五种，或至少六种的表达水平。45.权利要求44的方法，其中测定CD8A，CD8B，EOMES，GZMA，GZMB，IFNG，和PRF1的表达水平。46.权利要求39-45任一项的方法，其中测定CXCL9，CXCL10，CXCL11，或CXCL13中一种或多种的表达水平。47.权利要求46的方法，其中测定CXCL9，CXCL10，CXCL11，或CXCL13中至少两种或至少三种的表达水平。48.权利要求47的方法，其中测定CXCL9，CXCL10，CXCL11，和CXCL13的表达水平。49.权利要求39-48任一项的方法，其中测定GZMB，KLRK1，或SLAMF7中一种或多种的表达水平。50.权利要求49的方法，其中测定GZMB...

【专利技术属性】
技术研发人员：J·瓦林，P·黑格德，
申请(专利权)人：豪夫迈·罗氏有限公司，
类型：发明
国别省市：瑞士,CH