C19位氟代的Largazole类似物、其制备方法和用途技术

本发明专利技术属制药领域，涉及式(I)所示的海洋天然产物环酯肽即海洋天然产物Largazole的氟代类似物、其制备方法和制药用途经，体外HDACs的抑制活性测试，结果显示，本发明专利技术所述的化合物具有强的、选择性的抑制HDACs的作用，进一步，含有本发明专利技术的化合物的药物或其组合物可制备抗肿瘤治疗剂。

Largazole analogues of C19-position fluorinated derivatives, their preparation methods and Applications

The invention belongs to the pharmaceutical field, and relates to the fluorinated analogue of marine natural product Largazole shown in formula (I), its preparation method and medicinal use, and the inhibition activity test of HDACs in vitro. The results show that the compound of the invention has strong and selective inhibition effect on HDACs, and further, the medicine or its combination containing the compound of the invention. It can be used to prepare antineoplastic agents.

【技术实现步骤摘要】
C19位氟代的Largazole类似物、其制备方法和用途
本专利技术属制药领域，涉及一种新的海洋天然产物环酯肽(即海洋天然产物Largazole)的氟代类似物、其制备方法及含有该化合物的药物或其组合物作为抗肿瘤治疗剂的用途。
技术介绍
据资料显示，癌症从发现到今天，已成为继心脑血管疾病之后的又一危害人类身体健康的重大疾病，从20世纪70年代以来，我国癌症发病及死亡人数一直曾上升趋势，预计到2020年肿瘤年发病人数更将高达300万人次，而年死亡人数也会达到250万人次，在我国城镇居民中癌症已占死因首位，因此，研究与发现低毒高效的肿瘤治疗药物，具有重要的临床及商业价值。目前在临床上常用的抗肿瘤有80多种，随着人们对肿瘤研究的不断深入，使人们认识到传统的具有细胞毒性的化疗药物，在杀伤肿瘤细胞的同时，也会对人体某些正常的组织、器官和细胞如骨髓、消化道、肝、肾等带来更大的伤害，这些都极大的制约了这些传统化疗药物的临床应用。目前新型抗肿瘤药物的开发正在从传统细胞毒药物转向针对癌症细胞内异常的信号系统靶点的特异性抗肿瘤药物，即分子靶向治疗药。随着对肿瘤信号网络的不断认识，已开发出一些的分子靶向药物本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.通式(I)的化合物或其盐：

【技术特征摘要】
1.通式(I)的化合物或其盐：其中：R1选自H，R3，R3S，R3SS，R3CO，R3NHCO，(R3O)2P(O)；R2选自H，Me，Et，Me2CH，MeS，MeSCH2，MeO，MeOCH2，Bn；R3选自氢，C1-C10的烷基，芳香基，其中C1-C10的烷基链上碳原子被1-5个氧原子代替；或者C1-C10的烷基上连接芳香基；或者，R3选自C1-C10的烷基和芳基的组合，或者C1-C10的烷基和芳基成环的组合；所述通式(I)的大环的内酯立体构型,即C-17位的立体构型是R或S-构型；所述的盐是游离形式和酸式加成盐或羧酸盐的形式。2.权利要求1所述的通式(I)的化合物的制备方法，其特征在于，按如下合成路线：其中，第二步：化合物炔与亚碘酰苯在合适溶剂和反应温度条件下，通过四氟硼酸和催化量的氧化汞的作用，生成相应的炔基碘盐3，所述的溶剂为非质子性有机溶剂，所述的反应温度为0-100℃；第三步：炔基碘盐3与氢氟酸水溶液在合适的溶剂与温度下，通过加成反应得到氟代的烯基碘盐4，所述的氢氟酸水溶液的百分浓度为20％-50％，所述的溶剂为非质子性有机溶剂，所述的反应温度为50-100℃；第四步：氟代烯基碘盐4与一氧化碳气体，在合适的温度与溶剂下，经钯催化剂，碱处理，经插酯化反应得到β-氟-α,β不饱和酯5，其中所述的溶剂为质子性有机溶剂，所述的反应温度0℃-100℃；第五步：β-氟-α,β不饱和酯5，经还原反应制备相应的氟代烯烃醇6,，所述的还原反应是指氟代烯烃酯类化合物5在合适溶剂和反应温度条件下，经还原剂二异丁基氢化铝还原，制备氟代烯烃醇6；所述的溶剂为非质子性有机溶剂，所述的反应温度为-78℃-100℃；第六步：氟代烯烃醇6，经取代反应，转化为相应的含巯基的氟代烯烃醇7，在合适溶剂和反应温度条件下，经强碱与三苯基甲硫醇作用，转化为相应的含巯基的氟代烯烃醇7，其中所述的溶剂为非质子性有机溶剂，所述的反应温度为-10-100℃；第七步：氟代烯烃醇7在合适的溶剂与温度下经氧化反应转化为相应β-氟-α,β不饱和醛8，所述的氧化反应的氧化剂为2-碘酰基苯甲酸,所述的溶剂为DMSO,所述的反应温度为20℃-50℃；第八步：β-氟-α,β不饱和醛8经不对称羟醛缩合反应制备相应的氟代烯烃醇9，所述的不对称羟醛缩合反应是指β-氟-α,β不饱和醛8，在合适溶剂和反应温度条件下，经四氯化钛、DIPEA和带有手性辅基的乙酰亚胺处理，制备氟代烯烃醇的9R或9S异构体，或者是它们的混合物，其中所述的溶剂为非质子性有机溶剂，所述的反应温度为-100℃-50℃；第九步：9S经胺解反应制备相应的氟代烯烃醇10，所述的胺解反应是指9S在合适溶剂和反应温度条件下，经DIPEA、DMAP或Et3N作用，与取代的噻唑胺类化合物或其复合盐反应，制备相应构型的氟代烯烃醇10，其中所述的溶剂为非质子性有机溶剂，所述的反应温度为-10℃-100℃；第十步：化合物10经缩合反应制备相应的含噻唑类杂环的氟代烯烃酯11，所述的缩合反应是指化合物10在合适溶剂和反应温度条件下，经DIPEA、DMAP和2,4,6-三氯苯甲酰氯的作用与带有氨基保护基的缬氨酸反应，制备相应构型的含噻唑类杂环的氟代烯烃酯11，其中所述的溶剂为非质子性有机溶剂，所述的反应温度为-10-100℃；第十一步：11经水解反应、脱保护基反应、分子内缩合关环反应制备相应构型的氟代烯烃取代的大环化合物12；所述的水解反应是指化合物11在碱性条件下发生选择性的甲酯水解，经中和获得相应中间体酸，所述的碱性条件是指用碱在极性溶剂中或上述溶剂组合的混合溶剂，所述的反应温度为-10℃-50℃；所述的脱保护基反应是指化合物11经水解反应获得的相应中间体酸，再经脱保护基反应制备相应的含羧基的有机胺化合物，其中，相应中间体酸用三氟乙酸，在有机溶剂中，控制反应温度为-10℃-50℃，将中间体中氨基保护基选择性地脱除，制备相应含羧基的胺类化合物；所述的分子内缩合关环反应是指化合物11经水解反应、脱保护基反应制备的相应含羧基的有机胺化合物，再经分子内缩合...

【专利技术属性】
技术研发人员：雷新胜，张冰冰，李英霞，
申请(专利权)人：复旦大学，
类型：发明
国别省市：上海,31