一种富马酸卢帕替芬的杂质B及其制备方法和检测方法技术

本发明专利技术提供一种式I所示化合物，其中，X

An Impurity B of Lupatifen Fumarate and Its Preparation Method and Detection Method

The invention provides a compound shown in formula I, in which X

【技术实现步骤摘要】
一种富马酸卢帕替芬的杂质B及其制备方法和检测方法
本专利技术属于药物化学
，具体涉及一种富马酸卢帕替芬的新杂质及其制备方法和检测方法。
技术介绍
富马酸卢帕替芬，结构式如1所示，与富马酸酮替芬(结构式如10所示)比较，其优势在于：(1)去除了酮替芬氮原子上导致镇静作用的甲基，保留了其母核的抗组织胺和稳定肥大细胞作用；(2)引入3-吡啶甲基功能团，有助于抗血小板激活因子和抑制嗜酸细胞。因此，富马酸卢帕替芬具有多重抗过敏作用：抗组胺作用、肥大细胞稳定作用、抗血小板活化因子作用、抗嗜酸性粒细胞作用，同时其中枢镇静的副作用更小。富马酸卢帕替芬以酮替芬为起始原料，合成工艺路线方案为：在对按照上述工艺路线合成的富马酸卢帕替芬进行质量检测和有关成分检测时，发现了随反应带入的数种未见报道的杂质。因此，有必要对所述杂质进行研究，明确其结构，建立检测方法，从而保证富马酸卢帕替芬的质量和用药安全。
技术实现思路
针对现有技术中存在的上述问题，本专利技术提供一种新的化合物。该化合物是在富马酸卢帕替芬合成过程中，起始物料酮替芬的叔胺位置进一步与溴代物成季铵化反应形成的季铵盐化合物，在本专利技术中也被称为“富马酸卢帕替芬杂质B”。该化合物由于与富马酸卢帕替芬结构相近，可能被带入到最终的产物中。专利技术人制备了该化合物并建立了其检测方法，为富马酸卢帕替芬原料药及其制剂的有效质量控制夯实了基础。为了实现上述专利技术目的，本专利技术采用了如下的技术方案：一种式I所示化合物，其中，X—选自F—、Cl—、Br—、I—；优选地，X—为Br—。式Ⅰ所示化合物可出现于富马酸卢帕替芬的制备过程中，因此可能作为杂质存在于终产物——富马酸卢帕替芬中。在本专利技术中，术语“式Ⅰ所示化合物”与“富马酸卢帕替芬杂质B”、“式Ⅰ所示新杂质”以及其类似术语可互换使用。本专利技术还有一个目的，在于提供所述式I所示化合物的制备方法，包括如下步骤：(1)式II所示化合物经碱化处理；(2)步骤(1)得到的经过碱处理的产物与酮替芬在有机溶剂A中反应生成式I所示化合物，优选的，酮替芬与所述式II所示化合物的摩尔比为1：1～6；更优选为1：1.5～3。优选的，所述步骤(1)的具体操作为：将所述式II所示化合物溶解于水中，加入有机溶剂B，冷却至0～20℃，优选0～5℃，加入碱的水溶液，搅拌，调节水相pH＝7～8；分离水相和有机相，水相用有机溶剂B萃取，萃取液与有机相合并，干燥，过滤，溶液待用。优选的，所述碱为有机碱和/或无机碱。优选的，所述有机碱选自三乙胺、吡啶、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠和叔丁醇钾中的一种或多种。优选的，所述无机碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾和碳酸铯中的一种或多种。更优选的，所述碱为碳酸氢钠。优选的，所述有机溶剂B选自卤代烃、芳烃、脂肪醚和脂肪醇酯中的一种或多种。优选的，所述卤代烃选自氯仿、二氯甲烷和四氯化碳中的一种或多种。优选的，所述芳烃为甲苯和/或二甲苯。优选的，所述醚类为乙醚和/或四氢呋喃。优选的，所述酯类为乙酸乙酯和/或乙酸丁酯。最优选的，所述有机溶剂B为乙酸乙酯。优选的，所述式II所示化合物与所述有机溶剂B的质量体积比为1g：1ml～10ml；更优选为1g：2ml～3ml。作为优选的一个实施方案，所述步骤(1)的具体操作为：将式II所示化合物加入纯水，60-80转/min搅拌溶解至清；加入乙酸乙酯，所述II所示化合物与乙酸乙酯的质量体积比为1g:2ml～3ml；在5～10℃下，加入质量百分比浓度为5％的碳酸氢钠，搅拌，调节pH＝7～8；分离水相和有机相，水相用乙酸乙酯萃取1～2遍，与所述有机相合并，无水硫酸钠干燥，过滤，溶液备用；优选的，所述步骤(2)的具体操作为：室温下，将步骤(1)得到的所述溶液，加入酮替芬、有机溶剂A，加热至30～85℃，搅拌至完全澄清，TLC监测反应至反应结束。优选的，酮替芬与所述有机溶剂A的质量体积比为1g:3ml～20ml；更优选为1g:10ml。优选的，所述有机溶剂A选自卤代烃、芳烃、脂肪醚、脂肪醇酯、腈、低级脂肪醇中的一种或多种。优选的，所述卤代烃选自氯仿、二氯甲烷和四氯化碳中的一种或多种。优选的，所述芳烃为甲苯和/或二甲苯。优选的，所述脂肪醚为乙醚和/或四氢呋喃。优选的，所述脂肪醇酯为乙酸丁酯和/或乙酸乙酯。优选的，所述腈为乙腈和/或丙腈。优先的，所述低级脂肪醇为无水乙醇和/或无水甲醇。更优选的，所述有机溶剂A为无水乙醇。优先的，所述步骤(2)中，加热温度为55～75℃；作为一个优选的实施方案，所述步骤(2)的具体操作为：室温下，将固体酮替芬、无水乙醇按照1g:3ml～20ml，优选为1g:10ml的质量体积比加入步骤(1)得到的所述溶液，加热至55～75℃，搅拌至完全澄清，TLC监测反应至反应结束，反应液备用。优选的，所述制备方法还包括：(3)将步骤(2)得到的反应液，搅拌下自然降温至室温，再降温到0～15℃，静置析晶，过滤，烘箱干燥，即得所述式I所示化合物。优选的，所述步骤(3)中，冷却析晶温度为2～6℃。优先的，所述步骤(3)中，静置析晶时间为10～15h。优先的，所述步骤(3)中，干燥温度为50～70℃。作为一个优选的实施方案，所述步骤(3)的具体操作为：将步骤(2)得到的反应液，搅拌下自然降温至室温，析出大量白色晶体后，再继续降温至2～6℃，静置析晶10～15h，过滤，50～70℃烘箱干燥，得到白色晶体。作为一个优选的实施方案，本专利技术提供的所述式I所示化合物的制备方法，具体包括如下操作：(1)将式II所示化合物加入纯水，60～80转/min搅拌溶解至清；加入乙酸乙酯，所述式II所示化合物与乙酸乙酯的质量体积比为1g:2ml～3ml，在5～10℃下，加入5％碳酸氢钠，搅拌，调节pH＝7～8；分离水相和有机相，水相用乙酸乙酯萃取1～2遍，乙酸乙酯萃取液与所述有机相合并，无水硫酸钠干燥，过滤，溶液备用；(2)室温下，将固体酮替芬和无水乙醇加入步骤(1)得到的所述溶液，酮替芬和无水乙醇的质量体积比为1g:10ml，加热至55～75℃，搅拌至完全澄清，TLC监测反应至结束，反应液备用；(3)将步骤(2)得到的反应液，搅拌下自然降温至室温，待析出大量白色晶体后，再降温至2～6℃，静置析晶10～15h，过滤，50～70℃烘箱干燥，得到白色晶体，即为所述式Ⅰ所示化合物。本专利技术还有一个目的在于提供式Ⅰ所示化合物以及按照上述制备方法制备的式Ⅰ所示化合物的检测方法，该检测方法包括采用高效液相色谱法测定式Ⅰ所示化合物；所述高效液相色谱法的条件包括：色谱柱：十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂的C18色谱柱；流动相：流动相A为0.005mol/L～0.03mol/L的乙酸铵甲醇溶液，流动相B为甲醇水溶液，进行梯度洗脱；所述梯度洗脱程序如下，其中流动相的比例均为体积百分比：时间(min)流动相A(v/v％)流动相B(v/v％)058425584220802030802030.015842355842流动相流速：0.5～1.5ml/min；优选为1.0ml/min；色谱柱柱温：15～40℃；优选为26℃；检测波长：200～400nm；优选为270nm。优选的，所述流动相A，乙酸铵甲醇溶液的浓度为0.01mol/L；优选的，所述流动相B，甲醇本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种式I所示化合物，

【技术特征摘要】
1.一种式I所示化合物，其中，X—选自F—、Cl—、Br—、I—；优选地，X—为Br—。2.权利要求1所述式I所示化合物的制备方法，包括如下步骤：(1)式II所示化合物经碱化处理；(2)步骤(1)得到的经过碱处理的产物与酮替芬在有机溶剂A中反应生成式I所示化合物，优选的，酮替芬与所述式II所示化合物的摩尔比为1:1～6；更优选为1:1.5～3。3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)的具体操作为：将所述式II所示化合物溶解于水中，加入有机溶剂B，冷却至0～20℃，优选0～5℃，加入碱的水溶液，搅拌，调节水相pH＝7～8；分离水相和有机相，水相用有机溶剂B萃取，萃取液与有机相合并，干燥，过滤，溶液待用；优选的，所述碱为有机碱和/或无机碱；进一步优选的，所述有机碱选自三乙胺、吡啶、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠和叔丁醇钾中的一种或多种；所述无机碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾和碳酸铯中的一种或多种；更优选的，所述碱为碳酸氢钠；还优选的，所述有机溶剂B选自卤代烃、芳烃、脂肪醚和脂肪醇酯中的一种或多种；优选的，所述卤代烃选自氯仿、二氯甲烷和四氯化碳中的一种或多种；优选的，所述芳烃为甲苯和/或二甲苯；优选的，所述醚类为乙醚和/或四氢呋喃；优选的，所述酯类为乙酸乙酯和/或乙酸丁酯；最优选的，所述有机溶剂B为乙酸乙酯；优选的，所述式II所示化合物与所述有机溶剂B的质量体积比为1g:1ml～10ml；更优选为1g:2ml～3ml。4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)的具体操作为：室温下，将步骤(1)得到的所述溶液，加入酮替芬、有机溶剂A，加热至30～85℃，搅拌至完全澄清，TLC监测反应至反应结束；酮替芬与所述式II所示化合物的摩尔比为1:1～6；更优选为1:1.5～3；优选的，酮替芬与所述有机溶剂A的质量体积比为1g:3ml～20ml；更优选为1g:10ml；优选的，所述有机溶剂A选自卤代烃、芳烃、脂肪醚、脂肪醇酯、腈、低级脂肪醇中的一种或多种；优选的，所述卤代烃选自氯仿、二氯甲烷和四氯化碳中的一种或多种；优选的，所述芳烃为甲苯和/或二甲苯；优选的，所述脂肪醚为乙醚和/或四氢呋喃；优选的，所述脂肪醇酯为乙酸丁酯和/或乙酸乙酯；优选的，所述腈为乙腈和/或丙腈；优先的，所述低级脂肪醇为无水乙醇和/或无水甲醇；更优选的，所述有机溶剂A为无水乙醇；优先的，所述步骤(2)中，加热温度为55～75℃。5.根据权利要求2至4中任一项所述的制备方法，其特征在于，所述制备方法还包括：(3)将步骤(2)得到的反应液，搅拌下自然降温至室温，再降温到0～15℃，静置析晶，过滤，烘箱干燥，即得所述式I所示化合物；优选的，所述步骤(3)中，冷却析晶温度为2～6℃；优先的，所述步骤(3)中，静置析晶时间为10～15h；优先的，所述步骤(3)中，干燥温度为50～70℃。6.权利要求1所述的式Ⅰ所示化合物以及按照权利要求2至5中任一项所述的制备方法制备的式Ⅰ所示化合物的检测方法，包括采用高效液相色谱法测定式Ⅰ所示化合物；所述高效液相色谱法的条件包括：色谱柱：十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂的C18色谱柱；流动相：流动相A为0.005mol/L～0.03mol/L的乙酸铵甲醇溶液，流动相B为甲醇水溶液，进行梯度洗脱；所述梯度洗脱程序如下，其中流动相的比例均为体积百分比：时间(min)流动相A(v/v％)流动相B(v/v％)058425584220802030802030.015842355842流动相流速：0.5～1.5ml/min；优选为1.0ml/min；色谱柱柱温：15～40℃；优选为26℃；检测波长：200～400nm；优选为270nm。7.根据权利要求1所述的检测方法，其特征在于，所述流动相A，乙酸铵甲醇溶液的浓度为0.01mol/L；优选的，所述流动相B，甲醇与水的体积比为0～10:100；更优选0:100。8.根据权利要求6或7所述的检测方法，其特征在于，所述的检测方法还包括供试品溶液的制备，具体步骤为：精...

【专利技术属性】
技术研发人员：李琳，王海燕，林童俊，黄友开，洪利铭，林鹏飞，孟书舫，张亚珊，
申请(专利权)人：福建省闽东力捷迅药业有限公司，
类型：发明
国别省市：福建,35