本发明专利技术提供了一种具有式Ⅰ所示结构的2‑炔丙巯基‑5‑氰基嘧啶类衍生物，本发明专利技术所述的2‑炔丙巯基‑5‑氰基嘧啶类衍生物对DCN1‑UBC12蛋白‑蛋白相互作用较临床上已使用的抗肿瘤药物5‑氟尿嘧啶有更好的抑制作用。根据实施例的记载，所述2‑炔丙巯基‑5‑氰基嘧啶类衍生物对DCN1‑UBC12蛋白‑蛋白相互作用具有较好的抑制活性。
A 2-alkynylpropylmercapto-5-cyanopyrimidine derivative and its preparation method and Application
The present invention provides a 2 cyanopyrimidine derivative with the structure shown in Formula I. The 2 cyanopyrimidine derivative of the present invention has better inhibitory effect on DCN1 UBC12 protein interaction than 5 fluorouracil, an antineoplastic drug which has been used clinically. According to the embodiments, the 2 cyanopyrimidine derivatives have good inhibitory activity against the interaction of DCN1 UBC12 protein.
【技术实现步骤摘要】
一种2-炔丙巯基-5-氰基嘧啶类衍生物及其制备方法和应用
本专利技术涉及药物化学
，尤其涉及一种2-炔丙巯基-5-氰基嘧啶类衍生物及其制备方法和应用。
技术介绍
肿瘤是严重危害人类健康而又难以克服的疾病，目前已经上市的抗肿瘤药物也有很多，但这些药物中还是存在一些问题，比如毒性大、靶向性弱以及容易产生耐药性等。因此，新型抗肿瘤药物的研发显得尤为重要。泛素化修饰参与蛋白质翻译后修饰从而调节细胞过程。研究表明，泛素化过程异常常能引发多种疾病，如帕金森病、阿尔茨海默症以及直肠癌、乳腺癌等多种的人类疾病。与泛素化修饰相类似的Neddylation修饰，是经过一系列酶促反应，来完成蛋白质修饰，进而调节细胞活动。Neddylation过程与肿瘤、免疫系统相关疾病有密切的关系，比如代谢综合征、肝癌、肺癌、胃癌等。在Neddylation调控过程中，其E3连接酶的DCN1在疾病发生发展过程中亦发挥重要的作用。而在结构上，DCN1中包含有一个UBAdomain，可与E2偶联酶UBC12形成复合物，进而修饰Neddylation下游底物。因此，设计开发具有高生物活性、高选择性、低毒副作用的DCN1-UBC12蛋白-蛋白相互作用的小分子抑制剂已成为药物研究的热点。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种具有高生物活性、高选择性、低毒副作用的DCN1-UBC12蛋白-蛋白相互作用的2-炔丙巯基-5-氰基嘧啶类衍生物。为了实现上述专利技术目的，本专利技术提供以下技术方案：本专利技术提供了一种2-炔丙巯基-5-氰基嘧啶类衍生物，具有式Ⅰ所示结构：式Ⅰ中，R1为R2为优选的，所述R1为所述R2为优选的，所述2-炔丙巯基-5-氰基嘧啶类衍生物为本专利技术还提供了所述2-炔丙巯基-5-氰基嘧啶类衍生物的制备方法，包括以下步骤：将氰基乙酸乙酯、硫脲、R2-CHO、碱试剂和溶剂Ⅰ混合，发生环合反应，得到具有式Ⅱ所示结构的化合物；将所述具有式Ⅱ所示结构的化合物、溴丙炔、三氯氧磷和溶剂Ⅱ混合，发生取代反应Ⅰ，得到具有式Ⅲ所示结构的化合物；将所述具有式Ⅲ所示结构的化合物、R1-H和溶剂Ⅲ混合，发生取代反应Ⅱ，得到2-炔丙巯基-5-氰基嘧啶类衍生物；优选的，所述环合反应的温度为0～90℃，所述环合反应的时间为11～13小时。优选的，所述取代反应Ⅰ的温度为0～90℃，所述取代反应Ⅰ的时间为5～7小时。优选的，所述取代反应Ⅱ的温度为0～90℃，所述取代反应Ⅱ的时间为9～11小时。优选的，所述溶剂Ⅰ、溶剂Ⅱ和溶剂Ⅲ独立地为丙酮、N,N-二甲基甲酰胺、乙腈、甲醇、异丙醇、1,2-二氯乙烷、二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、二氧六环和水中的一种或几种。优选的，所述碱试剂为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、磷酸钠、十二水磷酸钠、磷酸钾、碳酸氢钾、碳酸氢钠和三乙胺中的一种或几种。本专利技术还提供了所述的2-炔丙巯基-5-氰基嘧啶类衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用。本专利技术提供了一种具有式Ⅰ所示结构的2-炔丙巯基-5-氰基嘧啶类衍生物，本专利技术所述的2-炔丙巯基-5-氰基嘧啶类衍生物对DCN1-UBC12蛋白-蛋白相互作用较临床上已使用的抗肿瘤药物5-氟尿嘧啶有更好的抑制作用。根据实施例的记载，所述2-炔丙巯基-5-氰基嘧啶类衍生物对DCN1-UBC12蛋白-蛋白相互作用具有较好的抑制活性。具体实施方式本专利技术提供了一种2-炔丙巯基-5-氰基嘧啶类衍生物，具有式Ⅰ所示结构：式Ⅰ中，R1为R2为在本专利技术中，所述R1优选为所述R2优选为在本专利技术中，所述2-炔丙巯基-5-氰基嘧啶类衍生物优选为本专利技术还提供了所述的2-炔丙巯基-5-氰基嘧啶类衍生物的制备方法，包括以下步骤：将氰基乙酸乙酯、硫脲、R2-CHO、碱试剂和溶剂Ⅰ混合，发生环合反应，得到具有式Ⅱ所示结构的化合物；将所述具有式Ⅱ所示结构的化合物、溴丙炔、三氯氧磷和溶剂Ⅱ混合，发生取代反应Ⅰ，得到具有式Ⅲ所示结构的化合物；将所述具有式Ⅲ所示结构的化合物、R1-H和溶剂Ⅲ混合，发生取代反应Ⅱ，得到2-炔丙巯基-5-氰基嘧啶类衍生物；在本专利技术中，若无特殊说明，所有原料均为本领域技术人员所熟知的市售产品。本专利技术将氰基乙酸乙酯、硫脲、R2-CHO、碱试剂和溶剂Ⅰ混合，发生环合反应，得到具有式Ⅱ所示结构的化合物。在本专利技术中，所述R2-CHO中R2为优选为在本专利技术中，所述碱试剂优选为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、磷酸钠、十二水磷酸钠、磷酸钾、碳酸氢钾、碳酸氢钠和三乙胺中的一种或几种；当所述碱试剂为上述具体选择中的两种以上时，本专利技术对所述具体物质的比例没有任何特殊的限定，可按任意比例进行混合。在本专利技术中，所述溶剂Ⅰ优选为丙酮、N，N-二甲基甲酰胺、乙腈、甲醇、异丙醇、1,2-二氯乙烷、二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、二氧六环和水中的一种或几种；当所述溶剂Ⅰ为上述具体选择中的两种以上时，本专利技术对所述具体物质的比例没有任何特殊的限定，可按任意比例进行混合。在本专利技术中，所述氰基乙酸乙酯、硫脲、R2-CHO和碱试剂的摩尔比优选为(1.8～2.2)：(2.8～3.2)：(2.8～3.2)：(2.8～3.2)：(4.8～5.2)，更优选为(1.9～2.1)：(2.9～3.1)：(2.9～3.1)：(2.9～3.1)：(4.9～5.1)。在本专利技术中，所述氰基乙酸乙酯的物质的量与溶剂Ⅰ的体积比优选为(0.3～0.5)mol：1mL，更优选为(0.32～0.48)mol：1mL，最优选为(0.35～0.45)mol：1mL。本专利技术对所述混合的顺序没有任何特殊的限定，可按任意混合顺序进行混合。在本专利技术中，所述混合顺序可以具体的为：将氰基乙酸乙酯、碱试剂和乙醇混合，得到混合物Ⅰ；将硫脲、R2-CHO与混合物Ⅰ混合。在本专利技术中，所述氰基乙酸乙酯、碱试剂和乙醇的混合温度优选为80～100℃，更优选为85～95℃，最优选为88～92℃；在本专利技术中，所述氰基乙酸乙酯、碱试剂和乙醇的混合优选在搅拌的条件下进行，本专利技术对所述搅拌没有任何特殊的限定，采用本领域技术人员所熟知的搅拌过程进行搅拌达到充分溶解的目的即可。在本专利技术中，所述硫脲、R2-CHO与混合物Ⅰ混合的温度优选为80～100℃，更优选为85～95℃，最优选为88～92℃；在本专利技术，所述混合优选在搅拌的条件下进行，所述搅拌时间优选为8～12小时，更优选为9～11小时；本专利技术对所述搅拌的速率没有任何特殊的限定，采用本领域技术人员所熟知的搅拌速率进行搅拌即可。在本专利技术中，所述环合反应的温度优选为0～90℃，更优选为10～80℃，最优选为30～50℃；所述环合反应的时间优选为11～13小时，更优选为11.5～12.5小时，最优选为11.8～12.2小时。在本专利技术中，所述环合反应优选通过TLC跟踪检测判断反应是否完成。环合反应完成后，本专利技术优选对所得反应产物进行抽滤和重结晶，得到具有式Ⅱ所示结构的化合物。本专利技术对所述抽滤和重结晶没有任何特殊的限定，采用本领域技术人员所熟知的抽滤和重结晶过程、并达到固液分离和净化产物的目的即可。得到具有式Ⅱ所示结构的化合物后，本专利技术将所述具有式Ⅱ所示结构的化合物、溴丙炔、三氯氧磷和溶剂Ⅱ混合，发生取代反应Ⅰ，得到具有式Ⅲ所示结构的化合物。在本专利技术中，所述溶剂Ⅱ优选为丙酮、N，N-二甲基甲酰胺、乙腈、甲醇、本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种2‑炔丙巯基‑5‑氰基嘧啶类衍生物，具有式Ⅰ所示结构：
【技术特征摘要】
1.一种2-炔丙巯基-5-氰基嘧啶类衍生物，具有式Ⅰ所示结构：式Ⅰ中，R1为R2为2.如权利要求1所述的2-炔丙巯基-5-氰基嘧啶类衍生物，其特征在于，所述R1为所述R2为3.如权利要求1或2所述的2-炔丙巯基-5-氰基嘧啶类衍生物，其特征在于，所述2-炔丙巯基-5-氰基嘧啶类衍生物为4.权利要求1～3任一项所述的2-炔丙巯基-5-氰基嘧啶类衍生物的制备方法，包括以下步骤：将氰基乙酸乙酯、硫脲、R2-CHO、碱试剂和溶剂Ⅰ混合，发生环合反应，得到具有式Ⅱ所示结构的化合物；将所述具有式Ⅱ所示结构的化合物、溴丙炔、三氯氧磷和溶剂Ⅱ混合，发生取代反应Ⅰ，得到具有式Ⅲ所示结构的化合物；将所述具有式Ⅲ所示结构的化合物、R1-H和溶剂Ⅲ混合，发生取代反应Ⅱ，得到2-炔丙巯基-5-氰基嘧啶类衍生物；5.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述环...
【专利技术属性】
技术研发人员：刘宏民，郭倩，马立英，周文娟，杨菲菲，赵文，郑甲信，
申请(专利权)人：郑州大学，
类型：发明
国别省市：河南,41
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