一种烷基酮酰胺和其肟酰胺类化合物及其制备与应用制造技术

本发明专利技术涉及一种烷基酮酰胺和其肟酰胺类化合物及其制备与应用。本发明专利技术提供的一种烷基酮酰胺类化合物及其衍生物可以应用在金属钯催化的C‑H键氟化反应中，可以获得较佳的反应收率、区域选择性，并且一些天然产物也可以应用该方法引入氟原子，进行底物的后期修饰，极大地提高了此类反应的应用价值。

A Kind of Alkyl Ketone Amide and Its Oximamide Compounds and Their Preparation and Application

The invention relates to an alkyl ketone amide and oxime amide compound thereof, and its preparation and application. The alkyl ketone amide compound and its derivatives provided by the invention can be applied to the fluorination of C H bond catalyzed by palladium metal, and can obtain better yield and regioselectivity. Some natural products can also use the method to introduce fluorine atoms and modify the substrates later, which greatly improves the application value of the reaction.

【技术实现步骤摘要】
一种烷基酮酰胺和其肟酰胺类化合物及其制备与应用
本专利技术涉及一种烷基酮酰胺和其肟酰胺类化合物及其制备与应用，该类化合物可应用于钯催化的C-H键氟化反应合成一系列β-氟代烷基醇，具有优异的反应收率和区域选择性。
技术介绍
丙酮酸普遍存在于生物体内，是细胞糖代谢和物质相互转化的关键中间体；同时，丙酮酸还是一种重要的化工原料，在化学、制药以及农化品等工业领域及科学研究中有着广泛应用。但是，作为一类结构简单的有机酸甚少用于辅助过渡金属催化C-H键活化官能化反应。目前此类辅助基团应用较多的为其同系物乙醛酸，所能实现的反应类型也比较局限。与乙醛酸相比，丙酮酸具有更低的毒性，更易于保存的特点，从而在有机反应中具有更广阔的应用前景。另一方面，因为氟原子在功能分子中表现出的优异特性和传统引入氟原子方法上的局限性，利用C(sp3)-H键活化在分子中引入氟原子的策略也早有人使用。然而，目前这些策略只能实现烷基酸的氟化反应，对于有机分子中一类重要的类型烷基醇并不能顺利地引入单氟原子。为了解决这些问题，我们设计了一种新颖的以烷基酮酰胺和其肟酰胺为骨架分子的烷基醇C(sp3)-H键活化策略来直接构建C-F键，从而在烷基醇的位高选择性、高效率地引入一个氟原子。该烷基酰胺骨架分子与钯催化剂结合，能很好地实现目标分子预定位置活化的目的，无论是甲基或者是亚甲基、环型亚甲基都能得到相应的氟化产物。因此这些骨架分子对于钯催化的烷基醇C-H键官能化反应范围的拓展和类型的丰富都具有重要的意义。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种烷基酮酰胺和其肟酰胺类化合物、制备方法以及其在辅助烷基醇β位C(sp3)-H键活化构建β-F烷基醇衍生物中的应用。本专利技术提供的制备方法是一种高效的以烷基酮酸化合物为原料合成相应的烷基酮酰胺和其肟酰胺类化合物的方法。本专利技术所合成的烷基酮酰胺和其肟酰胺类化合物可以与烷基卤代烷连接，然后在钯催化剂的作用下高效地合成β-F烷基醇衍生物。本专利技术所述的烷基酮酰胺类化合物的结构式为：或者其肟酰胺类化合物其中，R1选自H或C1～C16烷基；R2选自C1～C16烷基、C3～C16环烷基或芳基：进一步，所述芳基的R5、R6、R7、R8、R9各自独立为氢、C1～C6的直链或支链脂肪烷基、C1～C6的烷氧基、苄基、苄氧基、C2～C6的烷氧羰基、C2～C6的酰基、三氟甲基、三氟甲氧基、卤素或C6～C10的芳香基；所述卤素为F、Cl、Br或I。更进一步，优选所述R5、R6、R7、R8、R9各自独立为氢、甲基、正丁基、叔丁基、甲氧基、苯基、氟、甲氧羰基、乙酰基、三氟甲基、三氟甲氧基、喹啉基；更优选的，所述R5为氢、氟、甲基、三氟甲基；R6为氢、氟、三氟甲基；R7为氢、氟、甲基、三氟甲基；R8为氢、氟、三氟甲基；R9为氢、氟、甲基、三氟甲基。本专利技术所述的烷基酮酰胺类化合物III是在以烷基酮酸类化合物和伯胺为原料酰胺化制得；其肟酰胺类化合物IV是以式III所示化合物为原料，与盐酸羟胺、碱肟化制得，可以用以下反应式1和2表示：反应式1：反应式2：以上反应式中，DMF表示N，N-二甲基甲酰胺；其中R1，R2同上所述。以上反应式1中，第一步酰氯化反应结束后建议减压蒸除多余的酰氯化试剂，然后加入溶剂和伯胺。以上反应式1中，所述的酰氯化试剂可以是草酰氯、二氯亚砜或固体光气；所述的有机溶剂可以是极性或非极性溶剂，如二氯甲烷、二氯亚砜、三氯甲烷、四氯化碳、四氢呋喃、乙醚、甲苯、二甲苯、苯、环己烷、正己烷、二氧六环、乙腈、乙酸乙酯等，推荐二氯甲烷或甲苯。以上反应式2中，所述的碱可以是有机碱或无机碱，如乙酸钠、乙酸钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠或氢氧化钾；所述的溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇或其中任何一种与水的混合溶剂，推荐乙醇与水体积比为3∶1的混合溶剂。以上反应式1中，所述的烷基酮酸I、酰氯化试剂、DMF、伯胺的摩尔比为(1.2～3.0)∶(1.3～20.0)∶(0.1～0.5)∶1，反应温度为0℃～120℃，反应时间为2h～24h。以上反应式2中，所述的式III化合物、盐酸羟胺、碱的摩尔比为1∶(1.0～3.0)∶(1.0～6.0)，反应温度为60～90℃，反应时间为2h～12h。以上反应式1的步骤中，所述反应的后处理过程为：用水洗涤三次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得粗产物。以上反应式2的步骤中，所述反应的后处理过程为：减压蒸馏除去醇类溶剂，浓缩液加入水，乙醚萃取三次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得粗产物。采用本方法所得的粗产物III和IV可以经过重结晶，柱层析等方法加以分离纯化。如用重结晶的方法，推荐溶剂为极性溶剂和非极性溶剂的混合溶剂。推荐溶剂为二氯甲烷-石油醚，二氯甲烷-正己烷，乙酸乙酯-石油醚，乙酸乙酯-正己烷等混合溶剂。用柱层析方法，所用的展开剂为乙酸乙酯-石油醚。本专利技术所述的以烷基酮酰胺类化合物为骨架的烷基醇衍生物V的结构为：其中R1，R2同上所述；R3选自H、C2～C16烷基、C3～C16环烷基、烷氧基、苯氧基、C2～C16酯基、苄基或取代苄基或烷氧甲酰基；R4选自H、C1～C16烷基、苄基或取代苄基。本专利技术所述的烷基醇衍生物V的制备方法包括下述步骤：将烷基肟酰胺IV与烷基卤代物进行醚化反应，即可制得化合物V，可以用反应式3表示：反应式3：以上反应式3中，TBAB表示四丁基溴化铵；R1，R2，R3，R4同上；X为氯、溴或碘。本专利技术方法中，所述溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、四氢呋喃、乙醚、甲苯、二甲苯、苯、环己烷、正己烷、二氧六环、乙腈、乙酸乙酯、N，N-二甲基甲酰胺、水或其中两种的混合溶剂，推荐四氢呋喃和水的混合溶剂。以上反应式3中，化合物IV、烷基卤代物、氢氧化钠、四丁基溴化铵的摩尔比为1∶(1.0～3.0)∶(1.0～3.0)∶(0.05～0.2)；反应温度为60～80℃，反应时间为1h～5h。以上反应式3的步骤中，所述反应的后处理过程为：减压蒸除有机溶剂，浓缩液加入水，乙醚萃取三次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得粗产物。采用本方法所得的粗产物V优选使用柱层析的方法提纯，所用的洗脱剂为极性和非极性的混合溶剂，如乙酸乙酯-石油醚、乙酸乙酯-正己烷等。本专利技术还提供了在钯催化剂的作用下所述化合物V的β位C(sp3)-H键活化直接构建β-F烷基醇衍生物的反应中的应用。较佳的，所述方法的应用包括如下步骤：在有机溶剂中，化合物V、钯化合物、N-氟代双苯磺酰胺、碱、添加剂相继加入反应可得β-F烷基醇衍生物VI，可用反应式4表示：反应式4：以上反应式4中，Pd源表示钯化合物，NFSI表示N-氟代双苯磺酰胺，R1，R2，R3，R4同上。其中，所述钯化合物为醋酸钯、三氟乙酸钯、二(乙酰丙酮)钯或四(三苯基膦)钯，推荐醋酸钯。其中，所述的碱为碳酸银或乙酸银。其中，所述添加剂为色氨酸、酪氨酸、半胱氨酸、谷氨酸、缬氨酸、苯甘氨酸、亮氨酸等，推荐亮氨酸。其中，所述溶剂为二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、甲苯、氯苯或乙醚，较佳的为1，2-二氯乙烷或氯苯。其中，所述的化合物V，钯化合物，NFSI，碱，添加剂的摩尔比为1∶(0.05～0.2)∶(1.0～3.0)∶(0.0～3.0)∶(0.0～0.2)；反应时间为12～48h。其中，所述化合物V较本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种烷基酮酰胺类化合物和其肟酰胺类化合物，其特征在于，具有如下结构的化合物：

【技术特征摘要】
1.一种烷基酮酰胺类化合物和其肟酰胺类化合物，其特征在于，具有如下结构的化合物：其中，R1选自H或C1～C16烷基；R2选自C1～C16烷基、C3～C16环烷基或芳基：2.根据权利要求1所述的一种烷基酮酰胺类化合物和其肟酰胺类化合物，其特征在于，所述芳基R2中的R5、R6、R7、R8、R9各自独立为氢、C1～C6的直链或支链脂肪烷基、C1～C6的烷氧基、苄基、苄氧基、C2～C6的烷氧羰基、C2～C6的酰基、三氟甲基、三氟甲氧基、卤素或C6～C10的芳香基；所述卤素为F、Cl、Br或I。3.根据权利要求2所述的一种烷基酮酰胺类化合物和其肟酰胺类化合物，其特征在于，所述芳基R2中的R5、R6、R7、R8、R9各自独立为氢、甲基、正丁基、叔丁基、甲氧基、苯基、氟、甲氧羰基、乙酰基、三氟甲基、三氟甲氧基或喹啉基。4.一种如权利要求1所述的烷基酮酰胺类化合物的合成方法，其特征在于，在有机溶剂中，0℃-80℃下，烷基酮酸、酰氯化试剂和N，N-二甲基甲酰胺先反应2～12小时，然后减压蒸馏除去溶剂和多余的酰氯化试剂，再加入有机溶剂和伯胺，0℃-120℃下反应0.5～12h；所述的烷基酮酸、酰氯化试剂、N，N-二甲基甲酰胺、伯胺的摩尔比为(1.2～3.0)∶(1.3～20.0)∶(0.1～0.5)∶1；所述的有机溶剂是极性或非极性溶剂。5.一种如权利要求1所述的烷基肟酰胺类化合物的合成方法，其特征在于，在混合溶剂中，60℃-90℃下，烷基酮酰胺类化合物III、盐酸羟胺与碱反应2h～12h；所述的烷基酮酰胺类化合物III、盐酸羟胺、碱的摩尔比为1∶(1.0～3.0)∶(1.0～6.0)；所述的混合溶剂为常规醇类和水。6.一种如权利要求5所述的基于烷基酮酰胺类化合物为骨架的烷基醇衍生物，其特征在于，其具有如下结构的化合物：其中，R1...

【专利技术属性】
技术研发人员：娄绍杰，毛羊杰，许丹倩，徐振元，
申请(专利权)人：浙江工业大学，
类型：发明
国别省市：浙江,33