马昔腾坦有关物质、其制备方法及用途技术

本发明专利技术公开了如下式(I)所示的化合物、其作为马昔腾坦杂质对照品的用途以及分离测定马昔腾坦与式(I)化合物的高效液相色谱方法。本发明专利技术提供的制备方法反应条件温和、后处理简单，可以规模化制备出纯度符合要求的式(I)化合物，以作为马昔腾坦质量分析的杂质对照品。

Material related to Maxitentan, its preparation method and Application

The present invention discloses the compounds shown in formula (I), their use as reference substances for impurities of maxitane, and a high performance liquid chromatography method for the separation and determination of maxitane and formula (I) compounds. The preparation method provided by the invention has mild reaction conditions and simple post-treatment, and can prepare formula (I) compound with satisfactory purity on a large scale as impurity reference substance for quality analysis of maxittentam.

【技术实现步骤摘要】
马昔腾坦有关物质、其制备方法及用途
本专利技术属于药物合成领域，具体涉及马昔腾坦有关物质、其制备方法以及用途。
技术介绍
马昔腾坦是由Actelion开发的双重内皮素受体拮抗剂，2013年FDA批准上市，临床用于肺动脉高压的治疗。其结构式如下所示：对原料药及制剂进行质量控制一直是药物研发中的重点和难点，而对杂质的研究又是质量控制中的重中之重。马昔腾坦合成过程中的起始原料、中间体、副产物及降解产物等均可能成为残留在终产品中的杂质，进而影响产品质量。目前对马昔腾坦有关物质的研究以及质控分析方法的研究鲜有文献报道。马西腾坦的杂质H和杂质I为工艺副反应杂质及降解杂质，其合成及质量研究对工艺的质量控制及稳定性研究具有重要意义。
技术实现思路
本专利技术要解决的技术问题是对马昔腾坦合成过程中可能产生的有关物质进行研究。本专利技术的第一方面提供了下式(I)所示的化合物：R选自H、Br；当R为H时，化合物命名为H，当R为Br时，化合物命名为J。本专利技术的第二方面提供了上述式(I)化合物制备方法：(1)化合物H的制备方法如下：将马昔腾坦发生脱溴反应生成化合物H；优选地，脱溴反应在甲酸铵/Pd-C体系或Pd-C/H2体系下进行；优选地，反应溶剂选自无水C1～C4醇类溶剂，更优选无水甲醇、无水乙醇。(2)化合物J的制备方法如下：1)将化合物V发生脱溴反应生成中间体V-6；2)中间体V-6与5-溴-2-氯嘧啶在碱性试剂存在下反应生成化合物J；优选地，步骤(1)中在甲酸铵、Pd/C的体系下发生脱溴反应；优选地，步骤(1)中反应溶剂选自无水C1～C4醇类溶剂，更优选无水甲醇、无水乙醇；优选地，步骤(2)中的碱性试剂选自氢化钠、氢化钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾、叔丁醇锂；优选地，步骤(2)的反应溶剂选自乙二醇二甲醚、四氢呋喃、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜，更优选四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺中的一种或两种。本专利技术第三方面提供了式(I)化合物作为马昔腾坦原料药杂质对照品的用途。本专利技术第四方面提供了一种分离测定马昔腾坦与式(I)化合物的高效液相色谱方法，包括以下步骤：色谱条件设置：以十八烷基硅烷键合硅胶为色谱柱填充剂，以8～12mmol/L磷酸二氢钾水溶液-乙腈为流动相A，以乙腈为流动相B，进行梯度洗脱；其中磷酸二氢钾水溶液用氢氧化钠调节pH为4.5～5.5；溶液配制：采用乙腈溶解马昔腾坦原料，配制成浓度为0.1～1mg/mL的溶液；检测：取配制的马昔腾坦溶液注入高效液相色谱仪，记录色谱图并进行分析。优选地，其中所述梯度洗脱程序如下：本专利技术的有益效果：本专利技术对马昔腾坦合成过程中可能产生的有关物质进行了研究，通过上述制备方法制备出了化合物H、化合物J，以作为马昔腾坦原料药质量研究中的杂质对照品。本专利技术还提供了一种分离测定马昔腾坦与有关物质H和有关物质J的高效液相色谱分析方法，可以快速检测出原料药中是否含有有关物质H和有关物质J，为定性定量检测马昔腾坦原料药提供新的选择。具体实施方式以下对本专利技术作进一步阐释，但并不限制本专利技术。马昔腾坦原料药由南京正大天晴制药有限公司自制。实施例1有关物质H的制备称取3.0g马昔腾坦加入到单口瓶中，加入30ml无水乙醇和1.5gPd/C以及0.6g甲酸铵，回流反应4h，降至室温，将反应液倒入300ml柠檬酸水溶液中，搅拌2h，抽滤，滤饼干燥得1.6g固体。粗品用甲醇重结晶得1.0g固体。HPLC纯度100％。1HNMR(DMSO-d6)：δ9.35(1H,s),8.57(2H,d),8.50(1H,s),7.37(3H,d),7.23(3H,d),7.13(1H,t),4.66(2H,s),4.57(2H,s),2.81(2H,q),1.42(2H,m),0.80(3H,t).ESI(+)m/z431.3实施例2有关物质H的制备称取3.0g马昔腾坦加入到单口瓶中，加入30ml无水甲醇和1.5gPd/C，在氢气条件下反应3h，降至室温，将反应液倒入300ml柠檬酸水溶液中，搅拌2h，抽滤，滤饼干燥得1.5g固体。加入8ml甲醇，回流2h，降至室温，抽滤，滤饼干燥得0.8g固体，HPLC纯度99.5％。实施例3有关物质J的制备取10.0g中间体Ⅴ、5.1g甲酸铵、5.0gPd/C和100ml无水乙醇加至反应瓶中，加热回流2h，抽滤，20ml无水乙醇淋洗。滤液倒入300ml10％柠檬酸水溶液中，加50ml乙酸乙酯萃取3次，有机相用40.2g无水硫酸镁干燥，抽滤浓缩得固体，固体加10ml无水甲醇，加热至回流，降温至20℃搅拌析晶，抽滤，5ml无水甲醇淋洗，滤饼干燥得2.1gⅤ-6。向单口瓶中加入0.7g钠氢、21ml四氢呋喃和上述2.1gⅤ-6，搅拌1h后加入5mlDMF和1.4g5-溴-2-氯嘧啶，加热至60℃，反应2h。降温至25℃，将滤液倒入60ml10％柠檬酸水溶液，搅拌，加入150ml乙酸乙酯萃取3次，有机相加38.6g无水硫酸镁干燥，抽滤，有机相浓缩至干得固体，加10ml无水甲醇加热至回流，降温至12℃搅拌析晶，抽滤，滤饼干燥得1.8g固体，HPLC纯度：97.2％。1HNMR(DMSO-d6)：δ9.36(1H,s),8.69(2H,s),8.49(1H,s),7.35(3H,m),7.22(3H,m),4.64(2H,m),4.57(2H,m),2.78(2H,q),1.41(2H,m),0.80(3H,t).ESI(+)m/z509.3实施例4有关物质J的制备取10.0g中间体Ⅴ、5.1g甲酸铵、5.0gPd/C和100ml无水甲醇加至反应瓶中，加热回流2h，反应液直接抽滤，20ml无水乙醇淋洗。滤液倒入300ml10％柠檬酸水溶液中，加150ml乙酸乙酯萃取3次，有机相用40.2g无水硫酸镁干燥，抽滤浓缩得固体，固体加10ml无水甲醇，加热至回流溶清，降温至20℃搅拌析晶，抽滤，5ml无水甲醇淋洗，滤饼干燥得2.0gⅤ-6。向单口瓶中加入0.8g钠氢、21ml四氢呋喃和上述2.0gⅤ-6，搅拌1h后加入5ml甲苯和1.4g5-溴-2-氯嘧啶，加热至60℃，反应2h。降温至25℃，将滤液倒入60ml10％柠檬酸水溶液搅拌，加150ml乙酸乙酯萃取3次，有机相加38.6g无水硫酸镁干燥，抽滤，有机相浓缩至干得固体，加10ml无水甲醇加热回流，降温至12℃，搅拌析晶，抽滤，滤饼干燥得2.1g固体。实施例5分析方法仪器：Agilent1100/1260高效液相色谱仪色谱柱：YMC-PackODS-A(250×4.6mm，5μm)流动相：10mmol/L磷酸二氢钾(氢氧化钠溶液调节pH为5.0)-乙腈(90:10)为流动相A；以乙腈为流动相B，按下表进行线性梯度洗脱：检测波长：210nm流速：1mL/min柱温：30℃进样量：10μL分别取上述实施例制备的有关物质H、J适量，精密称定，加入乙腈溶解并稀释制成每1mL约含0.5mg的溶液作为定位溶液。称取马昔腾坦适量，加入杂质H、J定位溶液，制成每1mL中含马昔腾坦约0.5mg，分别含杂质H、J约2.5μg的溶液，作为系统适用性溶液。称取马昔腾坦适量，置于量瓶中，用乙腈溶解并稀释制成0.5mg/mL的溶液作为供试品溶液。测定：杂质H、J定位溶液、系统适用性溶本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.下式(I)所示的化合物：

【技术特征摘要】
1.下式(I)所示的化合物：R选自H、Br。2.根据权利要求1所示的化合物，其特征在于，R为H。3.根据权利要求1所示的化合物，其特征在于，R为Br。4.制备权利要求2所述化合物的方法，其特征在于，合成路线如下：将马昔腾坦发生脱溴反应制备化合物H。5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，马昔腾坦在甲酸铵/Pd-C体系或Pd-C/H2体系下发生脱溴反应制备化合物H。6.制备权利要求3所述化合物的方法，其特征在于，合成路线如下：将化合物V发生脱溴反应生成中间体V-6；(1)中间体V-6与5-溴-2-氯嘧啶在碱性试剂存在下反应生成化合物J。7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中在甲酸铵/Pd-C体系或Pd-C/H2体...

【专利技术属性】
技术研发人员：王留博，王足兵，林萍，吴晶，王华萍，柴雨柱，徐丹，朱春霞，田舟山，
申请(专利权)人：南京正大天晴制药有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏,32