[制造技术

本发明专利技术基于生物电子等排替换的原理，在不改变原有氨基酸分子空间结构的前提下，提供了[

【技术实现步骤摘要】
[18F]三氟甲基含硫氨基酸类PET显像剂及其制备方法和应用
本专利技术涉及制备正电子发射断层显像剂的
，尤其是涉及[18F]三氟甲基含硫氨基酸类PET显像剂及其制备方法和应用。
技术介绍
2-[18F]氟代脱氧葡萄糖(18F-FDG)是目前临床正电子发射断层显像(PET)影像中最为常见的一种糖代谢显像剂，它在肿瘤的良恶性鉴别、肿瘤的分期、分级以及肿瘤治疗效果监测、肿瘤原发病灶探寻等方面得到了广泛的应用。但18F-FDG还存在特异性差、某些肿瘤摄取低以及炎症组织高摄取等缺点，从而造成肿瘤PET显像可能会出现假阳性或假阴性结果。由于恶性肿瘤细胞增殖速率上升不仅会增加氨基酸转运，也会提高肿瘤细胞内氨基酸参入蛋白速率。因此，氨基酸PET显像剂在某些肿瘤早期诊断以及区分炎症和肿瘤组织等方面具有葡萄糖PET显像剂所不具有的优势。因此，一系列反映氨基酸转运的PET显像剂得到了快速的发展，如临床常用的含硫氨基酸类代谢显像剂S-11CH3-L-蛋氨酸(11C-MET)，它能够清晰地分辨肿瘤与正常脑组织并且准确地勾画肿瘤的界限与范围，但由于少量参与蛋白质合成，其在颅内炎性病变区有轻至中度摄取，因而特异性有待提高；且11C-MET体内药物代谢机制较为复杂，对其进行体内定量研究也较为困难。而一些18F标记含硫氨基酸显像剂存在体内外稳定性或药代动力学性质较差的缺点，影响其PET显像质量。在医用短半衰期核素中，18F的半衰期较长(110min)，具有较充足的药物标记和显像研究时间。但目前一些18F标记含硫氨基酸显像剂在分子空间结构发生较大变化后，存在体内外稳定性或药代动力学性质较差的缺点，影响其PET显像质量。为此，有必要在不改变原有氨基酸分子空间结构的前提下，开发一种体内外稳定性高而且药代动力学性质优良的18F标记含硫氨基酸PET显像剂。
技术实现思路
为了解决现有技术存在的上述问题，本专利技术基于生物电子等排替换的原理，在不改变原有氨基酸分子空间结构的前提下，提供了[18F]三氟甲基含硫氨基酸类PET显像剂，其在肿瘤组织中摄取较高，正常组织器官中摄取较低，具有良好的肿瘤特异性；而且体内外的稳定性高，显示了很好的药代动力学性质。为了实现上述目的，本专利技术提供了如下技术方案：一种[18F]三氟甲基含硫氨基酸类PET显像剂，所述PET显像剂具有如下结构通式：；其中，当n=1时，所述PET显像剂为[18F]三氟甲基-L-半胱氨酸或[18F]三氟甲基-D-半胱氨酸；当n=2时，所述PET显像剂为[18F]三氟甲基-L-蛋氨酸或[18F]三氟甲基-D-蛋氨酸。本专利技术基于生物电子等排替换的原理，创造性地利用三氟甲硫基（-SCF3）与甲硫基(-SCH3)空间结构的相似性的特点，在不改变原有氨基酸分子空间结构的前提下，合成了与甲基半胱氨酸和蛋氨酸分子结构相近的氨基酸类PET显像剂，该显像剂的分子结构简洁，具有良好的肿瘤摄取特异性。本专利技术提供了上述[18F]三氟甲基含硫氨基酸类PET显像剂的制备方法，包括以下步骤：S1.在回旋加速器中，通过18O(p,n)18F核反应生产得到18F-离子，并由QMA柱捕获加速器传递过来的18F-离子；S2.使用K2.2.2/K2CO3溶液将18F-离子洗脱至反应瓶；S3.将反应瓶加热至90-100℃，在氮气流的条件下蒸干溶剂，得到干燥的K2.2.2/K18F复合物，加入无水乙腈，溶解后得到K2.2.2/K18F复合物的乙腈溶液，备用；S4.在氟化反应瓶中预装了1-3mg手性五环或六环磺酰胺类化合物、0.8-1.2mg(三苯基磷鎓基)二氟乙酸内盐和2-3.0mg硫，并将上述的K2.2.2/K18F复合物的乙腈溶液全部转移至氟化反应瓶中，在密闭条件下加热至70-80℃，进行氟化反应，并保持5min；S5.待氟化反应结束后，将反应瓶冷却，反应液经过分离除去18F-，并将18F标记的中间体转移至水解反应瓶中，在氮气流的条件下蒸干乙腈，并加入0.6mL的HCl水溶液，90-100℃下水解反应10min；S6.待水解反应结束后，冷却，经过小柱固相萃取，得到纯化的三氟甲基含硫氨基酸类PET显像剂产物。本专利技术提供的PET显像剂制备方法的合成路线中，首先分别以甲基半胱氨酸和蛋氨酸对应的手性环磺酰胺类化合物为前体化合物，经亲核[18F]三氟甲硫化反应合成[18F]三氟甲基含硫氨基酸中间体，随后酸性条件下水解得到目标化合物。合成步骤简单，总合成时间短，放射化学产率高。体外细胞结合实验表明，C6脑胶质瘤细胞对本专利技术提供的该类PET显像剂[18F]的摄取随时间逐渐增加，表明“-SCF3”与“-SCH3”基团替换后未改变原有氨基酸的靶向性，且在20min时达到峰值，表现出优良的肿瘤PET显像灵敏性和特异性。同时，研究人员发现，本专利技术提供的PET显像剂在肿瘤，尤其是在C6脑胶质瘤中有很高的放射性摄取，但在体内其他组织器官（除肾和膀胱）摄取不明显，具有较高的肿瘤与本底比值。体内生物实验数据显示，该PET显像剂主要经肾脏-膀胱泌尿系统快速排泄，放射物在其他组织摄取率不高且快速清除。体内外的实验显示，本专利技术提供的PET显像剂在体内外的稳定性高，且具有良好的药代动力学性质。作为上述制备方法的进一步描述，所述手性五环磺酰胺类化合物为（4S）-1,2,3-氧杂噻唑烷-2,2-二氧化物-3,4-二羧酸叔丁基酯，或者（4R）-1,2,3-氧杂噻唑烷-2,2-二氧化物-3,4-二羧酸叔丁基酯。作为上述制备方法的进一步描述，所述手性六环磺酰胺类化合物为（4S）-1,2,3-氧杂噻嗪烷-2,2-二氧化物-3,4-二羧酸叔丁基酯，或者（4R）-1,2,3-氧杂噻嗪烷-2,2-二氧化物-3,4-二羧酸叔丁基酯。作为上述制备方法的进一步描述，所述小柱固相萃取为采用经过串联的A8树脂柱和小Al2O3柱以及C18柱固相萃取。作为上述制备方法的进一步描述，所述S2的K2.2.2/K2CO3溶液为0.1mL的3.0mgK2CO3水溶液，与0.9mL的12mgK2.2.2乙腈溶液的混合溶液。作为上述制备方法的进一步描述，所述S3和S5的氮气流的流量为80-90mL/min。作为上述制备方法的进一步描述，所述S3的无水乙腈的加入量为1-2mL。本专利技术还提供了一种上述[18F]三氟甲基含硫氨基酸类PET显像剂以及制备方法制备得到的三氟甲基含硫氨基酸类PET显像剂在制备肿瘤诊断与疗效检测中的应用。基于上述的技术方案，本专利技术取得的技术效果为：（1）本专利技术提供的[18F]三氟甲基含硫氨基酸类PET显像剂，创造性地利用三氟甲硫基（-SCF3）与甲硫基(-SCH3)空间结构的相似性的特点，在不改变原有氨基酸分子空间结构的前提下，合成了与甲基半胱氨酸和蛋氨酸结构相近的氨基酸类PET显像剂，该显像剂的分子结构非常简洁，具有良好的肿瘤摄取特异性。（2）本专利技术提供的[18F]三氟甲基含硫氨基酸类PET显像剂制备方法，经过亲核[18F]三氟甲硫化反应以及酸性水解反应，得到目标化合物，其合成步骤简单，副反应少，而且总合成时间短，放射化学产率高。（3）本专利技术提供的[18F]三氟甲基含硫氨基酸类PET显像剂，其在体内外的稳定性高，且具有良好的药代动力学性质，将其应用于在肿瘤诊断与疗效检测中，由于肿瘤本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种[18F]三氟甲基含硫氨基酸类PET显像剂，其特征在于，所述PET显像剂具有如下结构通式：

【技术特征摘要】
1.一种[18F]三氟甲基含硫氨基酸类PET显像剂，其特征在于，所述PET显像剂具有如下结构通式：；其中，当n=1时，所述PET显像剂为[18F]三氟甲基-L-半胱氨酸或[18F]三氟甲基-D-半胱氨酸；当n=2时，所述PET显像剂为[18F]三氟甲基-L-蛋氨酸或[18F]三氟甲基-D-蛋氨酸。2.一种如权利要求1所述的[18F]三氟甲基含硫氨基酸类PET显像剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：S1.在回旋加速器中，通过18O(p,n)18F核反应生产得到18F-离子，并由QMA柱捕获加速器传递过来的18F-离子；S2.使用K2.2.2/K2CO3溶液将18F-离子洗脱至反应瓶；S3.将反应瓶加热至90-100℃，在氮气流的条件下蒸干溶剂，得到干燥的K2.2.2/K18F复合物，加入无水乙腈，溶解后得到K2.2.2/K18F复合物的乙腈溶液，备用；S4.在氟化反应瓶中预装了1-3mg手性五环或六环磺酰胺类化合物、0.8-1.2mg(三苯基磷鎓基)二氟乙酸内盐和2-3.0mg硫，并将上述的K2.2.2/K18F复合物的乙腈溶液全部转移至氟化反应瓶中，在密闭条件下加热至70-80℃，进行氟化反应，并保持5min；S5.待氟化反应结束后，将反应瓶冷却，反应液经过分离除去18F-，并将18F标记的中间体转移至水解反应瓶中，在氮气流的条件下蒸干乙腈，并加入0.6mL的HCl水溶液，90-100℃下水解反应10min；S6.待水解反应结束后，冷却，经过小柱固相萃取，得到纯化的三氟甲基含硫氨基酸类PET显像剂产物。3.根据权利要求2所述的[18F]三...

【专利技术属性】
技术研发人员：唐刚华，刘少玉，
申请(专利权)人：中山大学附属第一医院，
类型：发明
国别省市：广东,44