使用免疫调节剂的组合的癌症治疗制造技术

提供了用于在一个方案中靶向细胞以便耗尽的方法，所述细胞包括但不限于癌细胞，所述方案包括使靶细胞与免疫调节剂的组合接触。所述靶细胞的耗尽水平相对于使用单剂的方案是提高的；且效果相对于使用单剂的方案可能是协同的。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】使用免疫调节剂的组合的癌症治疗相关申请案本申请要求2016年1月21日提交的美国临时专利申请号62/281,571和2016年3月1日提交的美国临时专利申请号62/301,981的权益，这些申请以引用的方式整体并入本文。专利技术背景免疫系统监测并破坏异常细胞的天然能力可预防许多癌症的发展。然而，癌细胞有时能逃避免疫系统的监测和破坏。癌细胞可减少肿瘤抗原在其表面上的表达，使得免疫系统更难以监测它们；在其表面上表达诱导免疫细胞失活的蛋白质；和/或在微环境中诱导细胞以释放抑制免疫应答并促进肿瘤细胞增殖和存活的物质。已开发了癌症免疫疗法以便通过刺激免疫系统的特定组分或通过抵消由抑制免疫应答的癌细胞产生的信号来增强对肿瘤的免疫应答。一种方式是阻断免疫检查点蛋白质，这限制了免疫应答的强度和持续时间。这些蛋白质通常通过防止应答过强来保持免疫应答在控制中，过强的应答既可能损伤正常细胞也可能损伤异常细胞。阻断免疫检查点蛋白质的活性将对免疫系统释放“制动(brakes)”，使其破坏癌细胞的能力提高。在当前临床使用中的免疫检查点抑制剂包括易普利单抗，其阻断CTLA4的活性，CTLA4在激活的细胞毒性T淋巴细胞的表面上表达。CTLA4充当“开关”以使这些T细胞失活，由此降低免疫应答的强度；对其的抑制增强了细胞毒性T细胞应答。两种其它FDA批准的检查点抑制剂纳武单抗和派姆单抗以类似的方式工作，但它们靶向PD-1。其它形式的免疫疗法使用通常有助于调节或调控免疫系统活性以增强机体抗癌的免疫应答的蛋白质，例如白介素和干扰素。靶向肿瘤细胞抗原的抗体也在临床中使用。其它形式的免疫疗法利用先天性免疫系统。健康细胞上的细胞表面蛋白CD47及其吞噬细胞受体SIRPα的接合构成了关键的“别吃我”信号，该信号可关闭由多种模式介导的内吞，包括凋亡细胞清除和FcR介导的吞噬。阻断吞噬细胞上SIRPα的CD47介导的接合或CD47表达在敲除小鼠中的丧失可引起活细胞和非老化红血球的去除。或者，阻断SIRPα识别也允许通常不被吞噬的靶标的内吞。抗CD47抗体治疗还显示不仅能够实现癌症的巨噬细胞吞噬，而且也可引发抗肿瘤细胞毒性T细胞免疫应答。相关出版物包括"EngineeredSirpalphaVariantsAsImmunotherapeuticAdjuvantsToAnticancerAntibodies."Science341(6141):88-91；Willingham,S.B.,J.P.Volkmer,等人(2012)."TheCd47-SignalRegulatoryProteinAlpha(Sirpa)InteractionIsATherapeuticTargetForHumanSolidTumors."ProcNatlAcadSciUSA109(17):6662-6667.Chao,M.P.,A.A.Alizadeh,等人(2010)."Anti-Cd47AntibodySynergizesWithRituximabToPromotePhagocytosisAndEradicateNon-HodgkinLymphoma."Cell142(5):699-713。专利技术概要提供了在一个方案中靶向细胞以便耗尽的方法，所述细胞包括但不限于肿瘤细胞，所述方案包括使靶细胞和效应细胞与两种或更多种调控免疫调节信号传导的剂的组合接触。在一些实施方案中，所述接触是在体内进行。在一些实施方案中，所述接触是在体外进行，例如以便致敏免疫效应细胞，然后向受试者施用。在一些实施方案中，剂的组合相对于作为单一疗法的剂的施用提供协同效应。在各种实施方案中，在治疗方案中施用免疫调节剂的组合，所述治疗方案包括常规治疗，例如，靶向的抗肿瘤抗体、化疗、放疗、手术等。本专利技术的益处可以是相对于单一免疫调节剂或在不存在CD47阻断下免疫调节剂的组合所需的剂量，使用较低剂量的剂。本专利技术的益处也可或替代地为相对于单一免疫调节剂或在不存在CD47阻断下免疫调节剂的组合治疗所需的时间长度，治疗所需时间长度的缩短。本专利技术的益处也可或替代地为相对于单一免疫调节剂或在不存在CD47阻断下免疫调节剂的组合的治疗之后观察到的反应，增强的反应。免疫调节剂包括(i)阻断CD47活性的剂；和(ii)激动免疫共刺激分子(例如CD40、OX40等)的一种或多种剂；和/或(iii)拮抗免疫抑制性分子(例如CTLA-4、PD1、PDL1等)的剂。活性剂是在一定时间内施用以在宿主中对癌细胞的耗尽产生附加或协同效应。施用可为包括但不限于以下的施用方法：全身施用、肿瘤内施用等。通常，活性剂(i)在与剂(ii)和/或(iii)相距以下的时间段内施用：约45天、约30天、约21天、约14天、约10天、约8天、约7天、约6天、约5天、约4天、约3天、约2天、约1天或基本上同一天。在一些实施方案中，剂(i)是在剂(ii)和/或(iii)之前施用。在一些实施方案中，剂(i)是在剂(ii)和/或(iii)之后施用。如果施用方案是如此以使得两种剂的血清水平同时在治疗水平下，那么这两种剂可认为是组合的。为了耗尽癌细胞群，必要时可重复施用。在一些实施方案中，选择单一的癌症以便用本专利技术的组合疗法进行治疗，因为所述癌症是对以下检查点抑制剂有反应的癌症类型，例如PD1拮抗剂、PDL1拮抗剂、CTLA4拮抗剂、TIM-3拮抗剂、BTLA拮抗剂、VISTA拮抗剂、LAG3拮抗剂等。在一些实施方案中，这种免疫调节剂是CTLA-4、PD1或PDL1拮抗剂，例如艾维单抗(avelumab)、纳武单抗、派姆单抗、易普利单抗等。在一些这类实施方案中，癌症是但不限于黑色素瘤或小细胞肺癌。在一些这类实施方案中，癌症是具有高的新抗原或诱变负荷的类型，参见Vogelstein等人(2013)Science339(6127):1546-1558，其明确地以引用方式并入本文)。在其它实施方案中，癌症是具有低的新抗原负荷的类型。在一些这类实施方案中，本专利技术的组合疗法提高了检查点抑制剂的活性。在其它实施方案中，当单一的癌症对检查点抑制剂单独没有反应时，组合疗法提供治疗反应。在一些实施方案中，选择单一的癌症以便用本专利技术的组合疗法进行治疗，因为所述癌症是对以下免疫应答激动剂有反应的癌症类型，例如CD28激动剂、OX40激动剂、GITR激动剂、CD137激动剂、CD27激动剂、HVEM激动剂等。在一些实施方案中，这种免疫调节剂是OX40、CD137或GITR激动剂，例如替西木单抗等。在一些这类实施方案中，癌症是但不限于黑色素瘤或小细胞肺癌。在一些这类实施方案中，癌症是具有高的新抗原或诱变负荷的类型。在其它实施方案中，癌症是具有低的新抗原负荷的类型。在一些这类实施方案中，本专利技术的组合疗法提高了激动剂的活性。在其它实施方案中，当单一的癌症对激动剂单独没有反应时，组合疗法提供治疗反应。在一些实施方案中，选择单一的癌症以便用本专利技术的组合疗法进行治疗，因为所述癌症是对趋化因子受体拮抗剂(例如CCR2、CCR4等)有反应的癌症类型。在一些这类实施方案中，所述癌症是但不限于淋巴瘤，包括但不限于T细胞淋巴瘤，例如皮肤T细胞淋巴瘤。在一些这类实施方案中，癌症是具有高的新抗原或诱变负荷的类型。本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种靶向癌细胞以便免疫耗尽的方法，所述方法包括：使包含靶细胞的细胞群与以有效增加所述靶细胞耗尽的剂量的以下的组合接触：(i)阻断CD47活性的剂；和(ii)一种或多种激动免疫共刺激分子的剂和/或(iii)拮抗免疫抑制性分子的剂。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.01.21 US 62/281,571;2016.03.01 US 62/301,9811.一种靶向癌细胞以便免疫耗尽的方法，所述方法包括：使包含靶细胞的细胞群与以有效增加所述靶细胞耗尽的剂量的以下的组合接触：(i)阻断CD47活性的剂；和(ii)一种或多种激动免疫共刺激分子的剂和/或(iii)拮抗免疫抑制性分子的剂。2.如权利要求1所述的方法，其中所述组合包含激动免疫共刺激分子的抗体。3.如权利要求2所述的方法，其中所述抗体是CD40的激动剂。4.如权利要求2所述的方法，其中所述抗体是OX40的激动剂。5.如权利要求1所述的方法，其中所述组合包含拮抗免疫抑制性分子的抗体。6.如权利要求5所述的方法，其中所述抗体是CTLA4的拮抗剂。7.如权利要求5所述的方法，其中所述抗体是PD1和/或PDL1的拮抗剂。8.如权利要求5所述的方法，其中所述抗体是TIM3的拮抗剂。9.如权利要求5所述的方法，其中所述抗体是LAG3的拮抗剂。10.如权利要求1-9中任一项所述的方法，还包含结合至靶肿瘤细胞上的抗原的抗体。11.如权利要求1-10中任一项所述的方法，其中所述接触是在体外进行。...

【专利技术属性】
技术研发人员：斯蒂芬·威林汉，桃瑞丝·波河·伊·胡，凯利·玛丽·麦肯纳，欧文·L·唔斯曼，延斯皮特·福尔克默，马克·P·超，拉温德拉·玛吉特，梦丽莎·N·麦克拉肯，
申请(专利权)人：小利兰·斯坦福大学托管委员会，
类型：发明
国别省市：美国,US