使用禁食模仿饮食来增强抗雌激素在癌症治疗中的疗效制造技术

一种用在治疗人类患者中BC或其他雌激素反应性肿瘤的方法中的具有抗雌激素活性的化合物，其中，该方法包括使患者在24‑190小时的时间段内经受禁食模拟饮食，同时使用具有抗雌激素活性的化合物对患者进行治疗，所述化合物可以是选择性雌激素受体调节剂(SERM)、选择性雌激素受体下调剂(SERD)或芳香酶抑制剂(AI)。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】使用禁食模仿饮食来增强抗雌激素在癌症治疗中的疗效
本专利技术涉及制药工业的
特别地，本专利技术涉及具有抗雌激素活性的化合物，包括选择性雌激素受体调节剂(SERMs)、选择性雌激素受体下调剂(SERDs)和芳香酶抑制剂(AIs)，用在与限定的饮食方案相结合的乳腺癌(BC)和其他雌激素敏感的癌症的治疗中。
技术介绍
在美国，每年有超过200000名女性罹患乳腺癌[1]。所有乳腺癌中约70％表达雌激素受体(ER)。治疗这些癌症的常用疗法要么直接通过SERMs(例如，他莫昔芬)和SERDs(氟维司琼)靶向作用于ER，要么通过卵巢切除或通过AIs来降低内源性雌激素水平。然而，激素疗法耐受性的出现仍然是一个主要问题，因为尽管具有最初的疗效，但患有转移性、ER阳性的女性中的40％发生进一步进展[2]、[3]。内分泌抗性与多种机制有关，包括ER信号通路的组分的失调、细胞周期和促存活信号分子的改变以及生长促进信号级联反应的激活(例如磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)/Akt/哺乳动物雷帕霉素靶点(mTOR))[2]、[4]。一些策略已经实现了改善激素疗法在BC中的效果和/或一旦出现抗性就恢复这些激素药物的活性。已经显示mTOR的抑制在实验和临床上均显示出对激素疗法的敏感性的恢复，并且甾体AI依西美坦(exemestane)与依维莫司(everolimus)(一种mTOR抑制剂)的组合现已获得FDA批准用于在用来曲唑(letrozole)或阿纳托唑(anastrozole)治疗之后具有转移性的ER阳性BC复发或发展的患者(NCCN指南版本3.2015)[5]。最近，在一线疗法中，将CDK4/6抑制剂帕博西尼(palbociclib)添加到AI来曲唑中也已证明是成功的，导致药物获批[6]。然而，尽管取得了这一进展，但是仍然迫切需要确定安全且成本有效的方法，以提高激素疗法在ER阳性的BC中的有效性，避免或至少延迟耐受性的发生。最近的研究表明，使用短期禁食或禁食模拟饮食会使癌细胞对以下抗肿瘤治疗敏感化：化疗药物，酪氨酸激酶抑制剂和放疗[7]、[8]、[9]、[10]。已经在体外和体内记录了这种敏化效应。在后一种情况下，该效应是通过饥饿(仅水)或借助于特别设计的低热量饮食(禁食模拟饮食)获得的。这种禁食或禁食模式饮食增强抗肿瘤药物活性的能力本质上反映了恶性细胞不能适应营养素缺乏，主要由于生长促进信号级联反应的异常激活(反过来由癌基因突变引起，例如RAS、HER2、EGFR和AKT，或肿瘤抑制因子的突变引起，例如PTEN)，以及由于响应癌细胞饥饿而增加的p53激活(通过减轻p53本身的REV1的抑制作用)[11]。反之亦然，未转变的组织保持不受影响，或者甚至可能通过恢复到自我保护模式而从禁食或禁食模拟饮食中获益，该自我保护模式的特征在于细胞生长减少、去乙酰化酶(sirtuin)活性提高和自噬激活，从而变得更耐受基因毒性压力并能够耐受剂量的化疗药物，否则会对非饥饿细胞而言是致死的[12]、[13]、[14]、[15]。值得注意的是，禁食或禁食模拟饮食对提高常用的酪氨酸激酶抑制剂的活性也是有效的，这提示更加现代的、分子靶向的治疗可以通过与周期性的禁食或禁食模拟饮食的方案共同给药而受益[10]。禁食或禁食模仿饮食提高在癌症细胞中化疗的疗效，同时保护健康细胞免受其毒性影响，这一发现最近引起了医生[16]和患者的强烈关注，目前一些先导试验正在探索在人类中将禁食或禁食模拟饮食与化疗相结合(包括在南加州大学诺里斯综合癌症中心、莱顿大学、热那亚大学和柏林夏洛特大学进行的研究(NCT01304251，NCT01175837，NCT00936364，NCT01175837，NCT01802346，NCT02126449)。这些研究一致证实了Safdie等的研究结果[17]，表明化疗期间的饥饿耐受良好并且几乎没有副作用。此外，禁食或禁食模拟饮食的循环已被证明可以保护骨髓细胞免受化疗毒性的影响，同时也可以促进由环磷酰胺治疗杀死的祖细胞和免疫细胞基于干细胞的再生[18]。然而，对于禁食(或减少的热量饮食)可能对基于具有抗雌激素活性的化合物的抗癌疗法的功效所产生的影响并没有可靠的预测。表述“具有抗雌激素活性的化合物”是指以下化合物：SERMs、SERDs和AIs。由于这些原因，申请人进行的研究集中在研究饥饿或减少的热量饮食与基于具有抗雌激素活性的化合物的抗癌疗法之间可能的相互作用。
技术实现思路
在一个方面，本专利技术涉及一种具有抗雌激素活性的化合物，其用在治疗人类患者的BC或其他雌激素反应性肿瘤和癌症的方法中，其中，该方法包括使所述患者在用具有抗雌激素活性的化合进行治疗，同时使所述患者在24-190小时的时间段内接受减少的热量摄入。上述具有抗雌激素活性的化合物优选地选自由SERMs、SERDs和AI组成的组。通过减少的热量摄入，其意味着相对于常规热量摄入，每日热量摄入减少10-100％，优选减少50-100％，更优选减少75-100％，包括完全饥饿。受试者的常规热量摄入量是指受试者为了维持他/她的体重而消耗的千卡数。受试者的正常热量摄入可以通过采访受试者或通过考虑受试者的体重来估计。作为一个粗略的指导，男性受试者的正常热量摄入量平均为2600kcal/天，女性为1850kcal/天。优选地，当每日热量摄入减少10-85％时，给患者食用具有高含量的单不饱和脂肪和多不饱和脂肪以及减少含量的蛋白质和糖的食物(≥40％的热量来自脂肪)。这是因为基于这些食物的饮食具有类似于饥饿的有益效果[13]。优选地，所述减少的热量摄入的时间段为48至150小时，最优选为约120小时。在可以在本专利技术使用的SERMs中，以下药物被提及：他莫昔芬(tamoxifen)、雷洛昔芬(raloxifene)、托瑞米芬(toremifene)、拉索昔芬(lasofoxifene)、奥培米芬(ospemifene)、阿佐昔芬(arzoxifene)、巴西多昔芬(bazedoxifene)。在可以用于本专利技术的SERDs中，以下药物被提及：氟维司琼(fulvestrant)、RU58668、GW7604、GDC-0810、AZD9496、pipendoxifene、阿考比芬(acolbifene)，OP-1074((2S)-3-(4-羟基苯基)-4-甲基-2-(4-{2-[(3R)-3-甲基吡咯烷-1-基]乙氧基}苯基)-2H-色烯-7-醇)。在可以用于本专利技术的AI中，以下药物被提及：阿纳托唑(anastrozole)、依西美坦(exemestane)、来曲唑(letrozole)、伏氯唑(vorozole)、福美司坦(formestane)、法倔唑(fadrozole)。如本文所用，“癌症”是指以不受控制的细胞分裂并且这些细胞通过侵入直接生长到邻近组织中或通过转移植入远端部位而扩散的能力为特征的疾病或障碍。本专利技术聚焦于BC的治疗，特别是ER阳性的BC，但其适用于所有雌激素反应性的肿瘤和癌症。上述同时给予患者具有抗雌激素活性的化合物的减少的热量摄入的时间段可以在5-60天的相应时间段后重复一次或多次，在5-60天的相应时间段期间，患者遵循常规热量摄入的饮食的同时被给予抗雌激素化合物。上述减少的热本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种具有抗雌激素活性的化合物，用在治疗人类患者的乳腺癌(BC)或其他雌激素反应性肿瘤的方法中，其中，所述方法包括使所述患者在24‑190小时的时间段内经受减少的热量摄入，同时用所述具有抗雌激素活性的化合物治疗所述患者。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.02.18 IT 1020160000170361.一种具有抗雌激素活性的化合物，用在治疗人类患者的乳腺癌(BC)或其他雌激素反应性肿瘤的方法中，其中，所述方法包括使所述患者在24-190小时的时间段内经受减少的热量摄入，同时用所述具有抗雌激素活性的化合物治疗所述患者。2.根据权利要求1所述的具有抗雌激素活性的化合物，其中，所述化合物选自由选择性雌激素受体调节剂(SERMs)、选择性雌激素受体下调剂(SERDs)和芳香酶抑制剂(Ais)组成的组。3.根据权利要求2所述的具有抗雌激素活性的化合物，其中，所述化合物为SERM并且选自由他莫昔芬、雷洛昔芬、托瑞米芬、拉索昔芬、奥培米芬、阿佐昔芬和巴多昔芬组成的组。4.根据权利要求2所述的具有抗雌激素活性的化合物，其中，所述化合物为SERD并且选自由氟维司琼、RU58668、GW7604、GDC-0810、AZD9496、哌喷昔芬、阿考比芬和OP-1074组成的组。5.根据权利要求2所述的具有抗雌激素活性的化合物，其中，所述化合物为AI并且选自由阿纳托唑、依西美坦、来曲唑、伏氯唑、福美司坦和法倔唑组成的组。6.根据权利要求1至5中任一项所述的具有抗雌激素活性的化合物，其中，所述减少的热量摄入为每日热量摄入减少10-100％。7.根据权利要求6所述的具有抗雌激素活性的化合物，其中，所述减少的热量摄入为每日热量摄入减少50-100％，更优选减少75-100％。8.根据权利要求6所述的具有抗雌激素活性的化合物，其中，所述减少的热量摄入为每日热量摄入减少10-85％并且所述患者食用具有高含量的单不饱和脂肪和多不饱和脂肪的食物以及减少含量的蛋白质和碳水化合物(≥50％的热量来自所述脂肪)的食物。9.根据权利要求1至8中任一项所述的具有抗雌激素活性的化合物，其中，所述减少的热量摄入的时间段为48至150小时，优选120小时。10.根据权利要求1至9中任一项所述的具有抗雌激素活性的化合物，其中，向所述患者同时给予所述具有抗雌激素活性的化合物的所述减少的热量摄入的时间段在各自的5-60天时间后被重复一次或更多次，在所述的各自的5-60天期间，给予所述患者所...

【专利技术属性】
技术研发人员：阿莱西奥·内西奥尼，阿尔贝托·巴勒斯特罗，帕特里齐奥·奥德蒂，菲亚梅塔·摩纳哥，艾琳·卡法，瓦尔特·隆戈，
申请(专利权)人：热那亚大学，L·纽乐股份有限公司，
类型：发明
国别省市：意大利,IT