稳定的羧甲司坦药物组合物制造技术

本发明专利技术属于医药技术领域，具体涉及稳定的羧甲司坦药物组合物及其制备，包含羧甲司坦3～10％、氢氧化钠3～10％和稳定剂0.05～0.2％，所述稳定剂由羟丙基纤维素和D‑葡萄糖酸钠按1：(0.1～1)的重量比组成。本发明专利技术提供的羧甲司坦药物组合物具有优异的长期稳定性，该药物组合物在20℃阴暗处储藏36个月后仍然稳定澄清，有效成分含量下降仅在0.3～0.4％之间，与现有技术相比取得了显著的进步。

【技术实现步骤摘要】
稳定的羧甲司坦药物组合物
本专利技术属于医药
，具体涉及稳定的羧甲司坦药物组合物。
技术介绍
羧甲司坦为含有两个羧基和一个氨基的多元素化合物，其临床常作为痰液稀释药，口服后使器官、支气管内腺体分泌增加，痰液变烯，从而使痰液易于咳出，口服起效快，服用后4h可见明显疗效，通常被制成固体制剂，如片剂等。相比于固体制剂，液体制剂能有限改善口感，增强吸收，提高生物利用度。但是由于羧甲司坦在水中溶解度较低(仅为0.16％左右)，而成盐后的羧甲司坦虽然溶解性提高了，但由于其水溶液呈酸性，在实际应用中发现，长期保存后该溶液即会从澄清的状态变成絮状沉淀的状态。D-葡萄糖酸钠，别名为葡萄糖酸钠，CAS号527-07-1，分子式为C20H25NaO10，为白色结晶颗粒或粉末，极易溶于水，略溶于酒精，不溶于乙醚，用于食品添加剂、电镀络合剂、印染工业均色剂、钢铁表面处理剂等，但均未涉及其在稳定羧甲司坦方面的作用。羟丙基纤维素通常作为药用辅料，崩解剂而广泛是使用，其可以缩短片剂、颗粒剂、胶囊剂等固态制剂的崩解时间，但未涉及其在稳定羧甲司坦方面的作用。
技术实现思路
本专利技术旨在提供一种稳定的羧甲司坦药物组合物，通过加入稳定剂以使羧甲司坦药物组合物长期放置更加稳定。为了达到上述目的，本专利技术采用以下技术方案：稳定的羧甲司坦药物组合物，包含羧甲司坦3～10％、氢氧化钠3～10％和稳定剂0.05～0.2％，所述稳定剂由羟丙基纤维素和D-葡萄糖酸钠按1：(0.1～1)的重量比组成。优选地，所述稳定剂由羟丙基纤维素和D-葡萄糖酸钠按1：0.3的重量比组成。优选地，所述羟丙基纤维素的平均取代摩尔数为0.05～0.2；更优选地，所述羟丙基纤维素的平均取代摩尔数为0.06。需要说明的是，低取代度的羟丙基纤维素由碱性纤维素与环氧丙烷在高温高压下反应，反应结束后中和、重结晶、洗涤、粉碎制得。平均取代摩尔数为0.26的羟丙基纤维素的制备：取纸浆100份浸渍于40％的氢氧化钠水溶液中，使纸浆吸收氢氧化钠水溶液后，施加压力除去剩余的氢氧化钠水溶液，将碱性氢氧化物相对于纤维素的重量比调节为0.55，将水分相对于纤维素的重量比调节为0.90，将制得的碱性纤维素切细，装入到内部具有搅拌机的加压反应器中，通入氮气，加入环氧丙烷24份，在50℃下反应3h，用醋酸中和残留的氢氧化钠后，用50℃的水洗涤，80℃通风干燥，得到无色固体状平均取代摩尔数为0.26的羟丙基纤维素。平均取代摩尔数为0.06的羟丙基纤维素的制备：与上述制备方法的区别在于：反应温度为85℃，反应时间为0.5h，得到平均取代摩尔数为0.06的羟丙基纤维素。平均取代摩尔数为0.45的羟丙基纤维素的制备：与上述制备方法的区别在于：环氧丙烷的加入量为45份，得到平均取代摩尔数为0.45的羟丙基纤维素。优选地，还包括矫味剂。优选地，所述矫味剂选自阿斯巴甜、乳糖、果糖中的一种或几种。优选地，还包括抗氧化剂。优选地，所述抗氧化剂选自生育酚、亚硫酸钠、焦亚硫酸钠和亚硫酸钠中的至少一种。本专利技术还提供了上述羧甲司坦药物组合物的制备方法，包括以下步骤：A)取氢氧化钠与羧甲司坦制得羧甲司坦溶液；B)往上述溶液中加入稳定剂，搅拌、过滤、灭菌，即得。羧甲司坦与氢氧化钠成盐后的溶液呈弱酸性(pH＝6.2～6.8)，在该弱酸性环境下，羧甲司坦溶液无法长期稳定贮藏，加入D-葡萄糖酸钠一方面能够使羧甲司坦溶液的pH稳定在7.1～7.3之间，另一方面发现将其与低取代度的羟丙基纤维素联用取得了协同增效的作用。试验证明，本专利技术制得的羧甲司坦药物组合物在阴暗处放置36个月后仍然澄清，pH无明显下降，且溶液中羧甲司坦含量仍维持在99.0％以上。而不加入低取代度羟丙基纤维素或不加入D-葡萄糖酸钠制得的羧甲司坦药物组合物的长期稳定性与实施例1相比均有明显下降，体现在，两者在相同条件下储藏24个月后均出现了烟雾状颗粒，36月后均出现了烟雾状沉淀，羧甲司坦的含量亦有6～7％的下降幅度。此外，令人震惊的是，当改变了稳定剂中羟丙基纤维素的平均取代摩尔数时，虽然成品的性状无明显变化，但羧甲司坦的含量与实施例1比有明显下降。本专利技术具有以下优点：本专利技术提供了一种具有优异的长期稳定性的羧甲司坦药物组合物，该制剂在20℃阴暗处储藏36个月后仍然稳定澄清，有效成分含量下降仅在0.3～0.4％之间，与现有技术相比取得了显著的进步。具体实施方式以下通过实施例形式的具体实施方式，对本专利技术的上述内容作进一步的详细说明。但不应将此理解为本专利技术上述主题的范围仅限于以下实施例。实施例1、羧甲司坦药物组合物制备方法：取氢氧化钠溶于部分纯化水中，制备得到氢氧化钠溶液，取处方量的羧甲司坦，溶于部分纯化水中，缓慢滴加上述氢氧化钠溶液，搅拌，直至羧甲司坦完全溶解，加入处方量的生育酚，充分搅拌后加入处方量的:羟丙基纤维素、D-葡萄糖酸钠和乳糖，充分搅拌使之完全溶解，测定溶液pH，加水定容，过滤，灭菌，即得。实施例2、羧甲司坦药物组合物制备方法参考实施例1。实施例3、羧甲司坦药物组合物制备方法参考实施例1。对比例1、羧甲司坦药物组合物对比例1与实施例1的区别在于，羟丙基纤维素的平均取代摩尔数为0.26，其余参数及操作如实施例1所示。对比例2、羧甲司坦药物组合物对比例2与实施例1的区别在于，羟丙基纤维素的平均取代摩尔数为0.45，其余参数及操作如实施例1所示。对比例3、羧甲司坦药物组合物对比例3与实施例1的区别在于，稳定剂为羟丙基纤维素，其余参数及操作如实施例1所示。对比例4、羧甲司坦药物组合物对比例4与实施例1的区别在于，稳定剂为D-葡萄糖酸钠，其余参数及操作如实施例1所示。对比例5、羧甲司坦药物组合物对比例5与实施例1的区别在于，不加入稳定剂，其余参数及操作如实施例1所示。试验例一、长期稳定性试验取实施例1以及对比例1～5制备得到的样品，于阴暗处(20℃)贮藏0、3、6、12、18、24、36个月，观察其酸碱度、性状变化，同时采用HPLC法测定溶液中羧甲司坦的含量，试验结果如下表1～7所示。表1实施例1样品稳定性试验结果表2对比例1样品稳定性试验结果表3对比例2样品稳定性试验结果表4对比例3样品稳定性试验结果表5对比例4样品稳定性试验结果表6对比例5样品稳定性试验结果由上表1～3可知，本专利技术稳定剂能够起到显著提高羧甲司坦药物组合物长期稳定性的作用，在20℃下储藏36个月后，溶液仍然澄清，pH无明显下降，且溶液中羧甲司坦含量仍维持在99.0％以上，尤其是实施例1组，羧甲司坦含量在储藏36个月后仍保持在99.2％，与开始时仅下降了0.3％。而对比表6数据，不加入稳定剂，同样的羧甲司坦药物组合物在相同的条件下储藏18个月出现不稳定状态，36个月出现了絮状沉淀，pH从原先的6.6下降至5.3，且羧甲司坦含量较开始时下降了11.0％。通过观察表4、5、7的数据可发现，稳定剂中羟丙基纤维素和D-葡萄糖酸钠之间存在着共同作用，因为，对比例3(不加入羟丙基纤维素)以及对比例4(不加入D-葡萄糖酸钠)制得的羧甲司坦药物组合物的长期稳定性与实施例1相比均有明显下降，体现在，相同条件下储藏24个月后出现了烟雾状颗粒，36月后出现了烟雾状沉淀，羧甲司坦的含量亦有6～7％的下降幅度。此外，令人震惊的是，当改变本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.稳定的羧甲司坦药物组合物，其特征在于，包含羧甲司坦3～10％、氢氧化钠3～10％和稳定剂0.05～0.2％，所述稳定剂由羟丙基纤维素和D‑葡萄糖酸钠按1：(0.1～1)的重量比组成。

【技术特征摘要】
1.稳定的羧甲司坦药物组合物，其特征在于，包含羧甲司坦3～10％、氢氧化钠3～10％和稳定剂0.05～0.2％，所述稳定剂由羟丙基纤维素和D-葡萄糖酸钠按1：(0.1～1)的重量比组成。2.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述稳定剂由羟丙基纤维素和D-葡萄糖酸钠按1：0.3的重量比组成。3.如权利要求1或2所述的药物组合物，其特征在于，所述羟丙基纤维素的平均取代摩尔数为0.05～0.2。4.如权利要求3所述的药物组合物，其特征在于，所述羟丙基纤维素的平均取代摩尔数为0.06。5...

【专利技术属性】
技术研发人员：高悦译，刘恩桂，陈新颖，
申请(专利权)人：广州市力鑫药业有限公司，
类型：发明
国别省市：广东,44