一种抗抑郁药物中间体的催化合成方法技术

本发明专利技术属于医药技术领域，具体涉及一种抗抑郁药物中间体的催化合成方法。本发明专利技术以氟化铵对活性炭进行改性制备出载体，以乙酰丙酮钯、K2Fe(CN)6和硝酸钴为原料制备的改性Pd纳米粒子为活性组分，制备出一种改性Pd/C催化剂。本发明专利技术制备的改性Pd/C催化剂可有效催化1‑[1‑氰基‑1‑(4‑苄氧苯基)甲基]环己醇制备抗抑郁药物去甲文拉法辛中间体1‑[2‑氨基‑1‑(4‑羟基苯基)乙基]环己醇，收率显著高于现有技术中Pd/C催化剂且催化剂用量少、操作简便，具备工业化应用前景。

【技术实现步骤摘要】
一种抗抑郁药物中间体的催化合成方法
本专利技术属于医药
，具体涉及一种抗抑郁药物中间体的催化合成方法。
技术介绍
去甲文拉法辛(desmethylvenlafaxine)，化学名为1-[2-(二甲胺基)-1-(4-羟基苯基)乙基]-环己醇，由美国惠氏公司开发，2008年2月29日获美国FDA批准上市，商品名为本品为新型苯乙胺类抗抑郁药，是文拉法辛的活性代谢产物，不良反应小，更安全有效。通过抑制5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取来发挥抗抑郁作用，适用于重度抑郁障碍患者(MDD)。2015年美国市场销售额达到7.15亿美元，目前未在中国上市，被誉为最畅销的抗抑郁药物之一。去甲文拉法辛药用形式为其琥珀酸一水合物，分子式为C16H25NO2.C4H6O4.H2O，分子量为399.48，CAS号为386750-22-7，其结构式如式1所示：目前有多条路线可以制备去甲文拉法辛：路线一、WO2009009665A2中以甲基作为羟基保护基，然后在碱性条件下与环己酮进行Aldol反应，收率仅为60％，且后续过程中需要使用兰尼镍还原氰基，危险性较大，不宜生产放大。路线二、WO2008013993A2中采用四氢吡喃作为羟基保护基，然后在碱性条件下与环己酮进行Aldol反应，收率仅为46％；然后采用硼氢化钠还原氰基，后续再脱除羟基保护基，反应路线较长，且Aldol反应收率更低。路线三、WO2009084037A2中采用未保护的羟基在碱性条件下与环己酮进行Aldol反应，收率为65％，后续采用一锅法进行氨甲基化和氰基还原，但收率仅为43％，同样不适合放大生产。路线四、张恺等人(中国医药工业杂志，2014年第7期，第601-602页，去甲文拉法辛的合成)采用苄基保护羟基后，然后在氢化钠的作用下与环己酮进行Aldol反应，收率提高到了88.5％，后续经过Pd/C还原、氨甲基化制备出目标产物的游离碱。该路线原料易得，且各步收率除Pd/C还原氰基外其余步骤收率均较高，具备生产放大的优势；该路线中Pd/C进行氰基还原时在常压下反应6h，Pd/C用量较大(Pd/C重量约为底物重量的37.7％)；WO2007/147564Al中在保持Pd/C用量不变的情况下，在高压加氢(3.5bar)下反应23h也仅取得了76％的收率。这两种方法中均在浓盐酸的作用下进行Pd/C加氢还原，虽然酸性条件下增强了反应活性，提高了底物的转化率，但由于底物1-[1-氰基-1-(4-苄氧苯基)甲基]环己醇中含有叔丁基醇，容易形成碳正离子，发生脱水或重排等潜在副反应，所以导致收率不高。所以开发一种高催化性能的催化体系来解决现有技术中1-[1-氰基-1-(4-苄氧苯基)甲基]环己醇氰基还原收率低、催化剂用量大的缺点具有重要的意义。
技术实现思路
本专利技术的目的是解决现有技术中传统Pd/C催化剂催化1-[1-氰基-1-(4-苄氧苯基)甲基]环己醇氰基还原收率低、催化剂用量大的缺点，提供一种改性Pd/C催化剂，本专利技术以氟化铵对活性炭进行改性制备出载体，以乙酰丙酮钯、K2Fe(CN)6和硝酸钴为原料制备的改性Pd纳米粒子为活性组分，制备出一种改性Pd/C催化剂。本专利技术制备的改性Pd/C催化剂可有效催化1-[1-氰基-1-(4-苄氧苯基)甲基]环己醇制备抗抑郁药物去甲文拉法辛中间体1-[2-氨基-1-(4-羟基苯基)乙基]环己醇，收率显著高于现有技术中Pd/C催化剂且催化剂用量少、操作简便，具备工业化应用前景。根据本专利技术的一个方面，本专利技术提供了一种改性Pd/C催化剂的制备方法，所述改性Pd/C催化剂以氟化铵改性的活性炭为载体，以乙酰丙酮钯、K2Fe(CN)6和硝酸钴为原料制备的改性Pd纳米粒子为活性组分，在溶剂中超声制备而成；优选的，所述改性Pd纳米粒子由以下方法制备而成：将乙酰丙酮钯和K2Fe(CN)6置于0.5％V油酸的油胺溶液，60-70℃下超声1-2h，然后加入Co(NO3)2超声5-6h；将温度升高至140-150℃在氩气的氛围下搅拌2-3h，然后置于氢气的氛围下于220-230℃下高温反应4-5h，降温至室温，反应液倾入氯仿和乙醇的混合液中离心、氮气氛围下干燥得改性Pd纳米粒子；按照摩尔比计算，乙酰丙酮钯：K2Fe(CN)6：Co(NO3)2＝6:1-2:1-2；本专利技术采用K2Fe(CN)6和Co(NO3)2对Pd组分进行改性，K2Fe(CN)6和Co(NO3)2会原位生成沉淀，形成部分铁氰化钴提高了最终催化剂的活性。优选的，所述改性Pd/C催化剂的制备方法具体步骤为：1)活性炭前处理工序：将活性炭置于1mol/L的氢氧化钠的水溶液中，于50-60℃下超声2-3h，然后过滤、水洗至滤液成中性，干燥得碱化活性炭；将碱化活性炭置于0.5mol/L的氟化铵水溶液中超声6-8h，然后过滤、水洗、氮气氛围下干燥得氟化铵改性的活性炭；本专利技术采用氟化铵对活性炭进行改性，通过共价键形成C-F、C-N等化学键，为金属离子的负载提供活性位点；2)Pd纳米粒子的改性工序：将乙酰丙酮钯和K2Fe(CN)6置于0.5％V油酸的油胺溶液，60-70℃下超声1-2h，然后加入Co(NO3)2超声5-6h；将温度升高至140-150℃在氩气的氛围下搅拌2-3h，然后置于氢气的氛围下于220-230℃下高温反应4-5h，降温至室温，反应液倾入氯仿和乙醇的混合液中离心、氮气氛围下干燥得改性Pd纳米粒子；按照摩尔比计算，乙酰丙酮钯：K2Fe(CN)6：Co(NO3)2＝6:1-2:1-2；3)Pd纳米粒子的负载工序：将氟化铵改性的活性炭置于氯仿中超声分散20-30min，然后加入改性Pd纳米粒子超声分散1-2h，超声结束后室温下搅拌18-24h，然后停止搅拌、离心得改性Pd/C催化剂粗品；将改性Pd/C催化剂粗品分散于无水甲醇中超声1-2h后离心、氮气氛围下干燥得改性Pd/C催化剂。优选的，步骤3)中氟化铵改性的活性炭与改性Pd纳米粒子的重量比为100:10-20；根据本专利技术的另一个方面，本专利技术提供了一种改性Pd/C催化剂的用途，在氢气和溶剂的氛围下，用于催化1-[1-氰基-1-(4-苄氧苯基)甲基]环己醇制备抗抑郁药物去甲文拉法辛中间体1-[2-氨基-1-(4-羟基苯基)乙基]环己醇，反应式如Scheme1所示：优选的，所述溶剂为乙醇、异丙醇、四氢呋喃中一种或两种的混合；优选的，所述改性Pd/C催化剂的用量为1-[1-氰基-1-(4-苄氧苯基)甲基]环己醇重量的5.0％-15％；优选的，所述氢气的压力为0.4-0.6MPa；采用高压加氢能够缩短反应时间，当0.4MPa时可在3h内完成反应，可在8h内完成反应的投料、反应运行及其后处理，节省了部分人力和设备运行成本。本专利技术具有如下优点：1)本专利技术首次报道采用K2Fe(CN)6和Co(NO3)2对Pd组分进行改性，提高了最终催化剂的活性，可降低催化剂的使用量；2)本专利技术制备的改性Pd/C催化剂可在中性条件下催化1-[1-氰基-1-(4-苄氧苯基)甲基]环己醇进行氰化和脱苄基反应，避免了酸性条件下叔醇脱水等潜在副反应；3)本专利技术催化体系收率高，副反应少、操作简便，可通过结晶获得高纯度1-[2-氨基-1-(4-羟基苯基)乙基]环己醇；4)本专利技术催化剂性能稳本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种改性Pd/C催化剂的制备方法，其特征在于：所述改性Pd/C催化剂以氟化铵改性的活性炭为载体，以乙酰丙酮钯、K2Fe(CN)6和硝酸钴为原料制备的改性Pd纳米粒子为活性组分，在溶剂中超声制备而成。

【技术特征摘要】
1.一种改性Pd/C催化剂的制备方法，其特征在于：所述改性Pd/C催化剂以氟化铵改性的活性炭为载体，以乙酰丙酮钯、K2Fe(CN)6和硝酸钴为原料制备的改性Pd纳米粒子为活性组分，在溶剂中超声制备而成。2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述改性Pd纳米粒子的具体制备方法为：将乙酰丙酮钯和K2Fe(CN)6置于0.5%V油酸的油胺溶液，60-70℃下超声1-2h，然后加入Co(NO3)2超声5-6h；将温度升高至140-150℃在氩气的氛围下搅拌2-3h，然后置于氢气的氛围下于220-230℃下高温反应4-5h，降温至室温，反应液倾入氯仿和乙醇的混合液中离心、氮气氛围下干燥得改性Pd纳米粒子；按照摩尔比计算，乙酰丙酮钯：K2Fe(CN)6：Co(NO3)2=6:1-2:1-2。3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于：具体步骤为：1）活性炭前处理工序：将活性炭置于1mol/L的氢氧化钠的水溶液中，于50-60℃下超声2-3h，然后过滤、水洗至滤液成中性，干燥得碱化活性炭；将碱化活性炭置于0.5mol/L的氟化铵水溶液中超声6-8h，然后过滤、水洗、氮气氛围下干燥得氟化铵改性的活性炭；2）Pd纳米粒子的改性工序：将乙酰丙酮钯和K2Fe(CN)6置于0.5%V油酸的油胺溶液，60-70℃下超声1-2h，然后加入Co(NO3)2超声5-6h；将温度升高至140-150℃在氩气的氛围下搅拌2-3h，然后置...

【专利技术属性】
技术研发人员：马学英，蔡海明，陈显山，陈雅婷，高玉明，
申请(专利权)人：马学英，
类型：发明
国别省市：河北,13