一种注射用克林霉素磷酸酯冻干粉剂及其制备方法技术

一种注射用克林霉素磷酸酯冻干粉剂，包括重量份数比为100：5~15：2~6：10~30的克林霉素磷酸酯、氯化钠、甘露醇、氢氧化钠。其制备方法包括备料、制备药液、过滤、无菌分装、真空冷冻干燥和包装，其中，真空冷冻干燥包括预冻、一段干燥、二段干燥、三段干燥、四段干燥。本发明专利技术通过对产品处方、工艺步骤、控制参数的调整和精确控制，进一步保证了产品的稳定性能，经过稳定性试验、加速试验、长期试验的充分验证，采用本发明专利技术方法制备的克林霉素磷酸酯冻干粉剂均无一例产生外观变化、有关物质显著增多、主含量明显降低的情况，最大限度保证了克林霉素磷酸酯冻干粉剂的存放稳定性和临床使用的安全性。

【技术实现步骤摘要】
一种注射用克林霉素磷酸酯冻干粉剂及其制备方法
本专利技术涉及制药领域的一种药品生产方法，具体的是一种克林霉素磷酸酯冻干粉剂及其制备方法。
技术介绍
克林霉素磷酸酯，其化学名称为(2S-反式)-6-(1-甲基-4-丙基-2-吡咯烷碳酸胺基)-1-硫代-甲基-7-氯-6，7，8-三脱氧-L-苏式-α-D-半乳糖吡喃糖苷-2-二氢磷酸酯，分子式为C18H34ClN2O8PS，克林霉素磷酸酯是克林霉素衍生物，在体外无活性，注入体内后迅速水解成克林霉素发挥药理作用、抑制细菌蛋白质的合成，临床上多用来治疗革兰氏阳性球菌和厌氧菌的感染，对青霉素、四环素、红霉素耐药的细菌也有效，对各种厌氧菌的作用突出，也是金黄色葡萄球菌骨髓炎的首选治疗药物，临床上广泛用于厌氧菌引起的腹腔、妇科感染、敏感的革兰阳性菌引起的呼吸道、关节、软组织、骨组织、胆道感染及败血症、心内膜炎等疾病。目前该品种上市销售的剂型有水针剂、输液剂、冻干粉针剂和无菌分装粉针剂。克林霉素磷酸酯稳定性较差，尤其对热非常敏感，而水针和输液剂都要进行高温灭菌，致使分解破坏，严重影响的本品的长期质量稳定性，即使加入各种附加剂，效果也不明显，而且副作用较大。与无菌分装粉针剂相比，冻干粉针剂由于具有含水量极低、起效快、生物利用度高等优点，逐渐成为研究重点。本公司于2014.5.30日申请了专利《一种注射用克林霉素磷酸酯冻干粉的制备方法》(中国专利CN105213326A)，公开了一种注射用克林霉素磷酸酯冻干粉的制备方法，包括步骤：S1配方准备、S2药液配制、S3灌装、S4冷冻干燥和S5包装，通过对工艺步骤的调整，如升温速度、保温温度、保温时间以及压力等参数的精确控制，以及多层过滤的控制等，规范了制备过程，提高了注射用克林霉素磷酸酯冻干粉的稳定性、临床使用安全性高。但是，经过几年的生产和检验发现，该方法制得的克林霉素磷酸酯冻干粉剂在长期放置后偶有出现外观改变、有关物质含量明显升高的情况。如何控制这种偶发概率，保证克林霉素磷酸酯冻干粉剂的稳定性，为本公司研究的重点。
技术实现思路
本专利技术的主要目的在于提供一种注射用克林霉素磷酸酯冻干粉剂及其制备方法，控制克林霉素磷酸酯冻干粉剂的稳定性，将原有的低概率问题彻底消除。而其解决问题的技术方案为，一种注射用克林霉素磷酸酯冻干粉剂，主药为克林霉素磷酸酯，助溶剂为氢氧化钠，辅料为氯化钠、甘露醇，溶剂为注射用水。所述克林霉素磷酸酯、氯化钠、甘露醇、氢氧化钠的质量份数比为100：5～15：2～6：10～30，优选为100：8～12：3～5：15～22，最优选为100：10：4：18，然后用注射用水补足至733重量份。一种注射用克林霉素磷酸酯冻干粉剂的制备方法，包括以下步骤：S1、备料：按配方称量克林霉素磷酸酯、氯化钠、甘露醇、氢氧化钠；S2、制备药液：向配液罐中加入配方量50％的注射用水，加入氢氧化钠进行搅拌溶解，完全溶解后冷却至室温；然后向配液罐中加入克林霉素磷酸酯、氯化钠和甘露醇，搅拌使其完全溶解；取样测试药液的pH值，用1mol/L的氢氧化钠溶液将体系pH值调至5.0～7.0；用注射用水补足至处方量；S3、过滤：向配液罐中加入药用活性炭，搅拌吸附；所述药用活性炭的加入量为0.2％(w/w)，吸附时间不小于30min；吸附完成后将药液依次经0.45μm微孔滤芯和0.22μm微孔滤芯进行过滤除炭，取样送检，检验合格后将药液输送到灌装车间药液储存罐中；S4、无菌分装：调整分装机至规定刻度，将合格的药液无菌分装于经过清洗、干热灭菌、除热源的西林瓶中，半加塞；S5、冷冻干燥：将分装好的西林瓶送入冻干机内，冷冻干燥得冻干粉剂；S6、包装：灯检合格后包装入库。其中，所述步骤S2中，用1mol/L的氢氧化钠溶液将体系pH值调至5.4～6.5。其中，所述步骤S3中，吸附完成后的药液依次经过两次0.45μm微孔滤芯和一次0.22μm微孔滤芯进行过滤除炭。进一步地，所述步骤S3中，送检合格后，再经两次0.22μm微孔滤芯过滤后送至灌装车间。其中，所述步骤S5具体包括：S51、预冻：将分装好的西林瓶置于冻干机内的隔板层上，调节隔板温度，将克林霉素磷酸酯药液降至-20～-15℃，保温30min；然后继续降温至-30±2℃，保温2h；S52、一段干燥：预冻保温结束后，开启真空泵抽真空，控制真空度为10～15Pa，以7℃～9℃/h的速度升温，待隔板达到-10℃时保温1h；S53、二段干燥：以5.5℃～7℃/h的速度将隔板升温至2±1℃恒温，至冰晶消失后持续保温3h；S54、三段干燥：以2.5℃～3.2℃/h的速度将搁板升温至8±1℃，保温1h；S55：四段干燥：以8℃～9℃/h的速度将搁板升温至25±1℃，待制品温度达到22℃时保温3h后，压塞。进一步地，所述一段干燥的升温速度为8℃/h，二段干燥的升温速度的为6.4℃/h，三段干燥的升温速度为3℃/h，四段干燥的升温速度为8.5℃/h。本专利技术的有益效果是：本专利技术提供了一种克林霉素磷酸酯冻干粉剂，通过对产品处方、工艺步骤、控制参数的调整和精确控制，进一步保证了产品的稳定性能，经过稳定性试验、加速试验、长期试验的充分验证，采用本专利技术方法制备的克林霉素磷酸酯冻干粉剂均无一例产生外观变化、有关物质显著增多、主含量明显降低的情况，将原本的偶发概率进一步进行了控制，最大限度保证了克林霉素磷酸酯冻干粉剂的存放稳定性和安全性以及临床使用的安全性。采用本专利技术方法所制得的产品具有良好的外观、极优的稳定性，且复溶性良好，患者使用后对肌肉刺激小，药效起效快。本专利技术的冷冻阶段采用两段式冷冻，保证药液充分冻实，药液冻块的中心和边缘均匀一致，进而提高升华过程中水分挥发所形成筛孔的均一性，为水分的充分蒸干提供了保证。在干燥阶段采用阶梯升温，控制升温速度，保证了水分彻底蒸发以及药物的稳定性；待冰晶消失后仍保温3h，充分保证药液中的冰晶完全消失，不仅避免了升温过程中药品萎缩问题，而且改善了药物的主含量和有关物质的稳定性。具体实施方式下面对本专利技术实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述。在下面的描述中阐述了很多具体细节以便于充分理解本专利技术，但是本专利技术还可以采用其他不同于在此描述的其它方式来实施，本领域技术人员可以在不违背本专利技术内涵的情况下做类似推广，因此本专利技术不受下面公开的具体实施例的限制。在下列实施例中，所使用的原料均为市售产品。实施例1一种注射用克林霉素磷酸酯冻干粉剂，其中主药为克林霉素磷酸酯，助溶剂为氢氧化钠，辅料为氯化钠和甘露醇，溶剂为注射用水。所述克林霉素磷酸酯、氯化钠、甘露醇、氢氧化钠质量分别为300g、30g、12g、54g，用注射用水补足至2200g。使用上述材料制作1000支规格为0.3g的成品。其制备过程包括：S1、备料：按配方称量克林霉素磷酸酯、氯化钠、甘露醇、氢氧化钠；S2、制备药液：向配液罐中加入1100g注射用水，加入54g氢氧化钠进行充分溶解，冷却至室温；然后向配液罐中加入300克林霉素磷酸酯、30g氯化钠和12g甘露醇，搅拌使其完全溶解；取样测试药液的pH值，用1mol/L的氢氧化钠溶液将体系pH值调至6.5；然后用注射用水补足至2200g；S3、过滤：向配液罐中加入4.4g药用活性炭，搅拌吸附30min；吸附完成后本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种注射用克林霉素磷酸酯冻干粉剂，其特征在于：主药为克林霉素磷酸酯，助溶剂为氢氧化钠，辅料为氯化钠和甘露醇，溶剂为注射用水。

【技术特征摘要】
1.一种注射用克林霉素磷酸酯冻干粉剂，其特征在于：主药为克林霉素磷酸酯，助溶剂为氢氧化钠，辅料为氯化钠和甘露醇，溶剂为注射用水。2.根据权利要求1所述的一种注射用克林霉素磷酸酯冻干粉剂，其特征在于：所述克林霉素磷酸酯、氯化钠、甘露醇、氢氧化钠的质量份数比为100：5~15：2~6：10~30，然后用注射用水补足至733重量份。3.根据权利要求2所述的一种注射用克林霉素磷酸酯冻干粉剂，其特征在于：所述克林霉素磷酸酯、氯化钠、甘露醇、氢氧化钠的质量份数比为100：8~12：3~5：15~22，然后用注射用水补足至733重量份。4.根据权利要求3所述的一种注射用克林霉素磷酸酯冻干粉剂，其特征在于：所述克林霉素磷酸酯、氯化钠、甘露醇、氢氧化钠的质量份数比为100：10：4：18，然后用注射用水补足至733重量份。5.一种注射用克林霉素磷酸酯冻干粉剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：S1、备料：按配方称量克林霉素磷酸酯、氯化钠、甘露醇、氢氧化钠；S2、制备药液：向配液罐中加入配方量50%的注射用水，加入氢氧化钠进行搅拌溶解，完全溶解后冷却至室温；然后向配液罐中加入克林霉素磷酸酯、氯化钠和甘露醇，搅拌使其完全溶解；取样测试药液的pH值，用1mol/L的氢氧化钠溶液将体系pH值调至5.0~7.0；用注射用水补足至处方量；S3、过滤：向配液罐中加入药用活性炭，搅拌吸附；所述药用活性炭的加入量为0.2%（w/w），吸附时间不小于30min；吸附完成后将药液依次经0.45μm微孔滤芯和0.22μm微孔滤芯进行过滤除炭，取样送检，检验合格后将药液输送到灌装车间药液储存罐中；S4、无菌分装：调整分装机至规定刻度，将合格的药液无菌分装于经过清洗、干热灭菌、除热源的西林瓶中，半加塞；S5...

【专利技术属性】
技术研发人员：吴玉章，杨杰，钟海雄，林小雪，符永红，王静，
申请(专利权)人：海南通用康力制药有限公司，
类型：发明
国别省市：海南,46