一种多柔比星栓塞微球及其制备方法技术

本发明专利技术公开了一种多柔比星栓塞微球及其制备方法，属于医药技术领域，所述多柔比星栓塞微球是以缓释微球为内层，以凝胶层为中间层，以复合膜为外层的三层结构，所述缓释微球上负载多柔比星，所述凝胶层与复合膜之间填充有氯化钠溶液。本发明专利技术添加了聚天冬氨酸用以制备多柔比星栓塞微球，多柔比星栓塞微球具有良好的栓塞效果，且多柔比星栓塞微球具有多层结构，不用存储于液体中，易于保存，方便携带，使用方便。

【技术实现步骤摘要】
一种多柔比星栓塞微球及其制备方法
本专利技术属于医药
，尤其涉及一种多柔比星栓塞微球及其制备方法。
技术介绍
肝癌是全球常见的恶性肿瘤之一，病死率在恶性肿瘤中居第三位。在我国，每年约有38.3万人死于肝癌，占全球肝癌死亡病例数的51％，给我国的社会和医疗带来了沉重的负担。肝癌患者在确诊时大多数处于中晚期，门静脉癌栓(portalveintumorthrombus，PVTT)是此期患者的典型临床表现。门静脉癌栓也就是肝脏的门静脉中出现了癌组织，发生率高达44.0-62.2％，若不给予治疗，此类病人的中位生存期仅为2.7-4.0个月，是影响肝癌患者预后的重要独立风险因素之一。PVTT按照程式分型，I、Ⅱ型，为手术适应症；Ⅲ型为手术相对适应症；IV型为手术禁忌症。大多数患者首诊时即为PVTTⅢ型或IV型，很多已失去手术机会。经肝动脉化疗栓塞术(transarterialchemoembolization，TACE)长期以来都作为不能手术切除或不愿手术的肝癌患者的主要姑息治疗方式。传统的TACE常用碘油加阿霉素、顺铂或其他化疗药物混合给药。但是，这种方法存在2个主要缺陷：①碘油乳剂的局部沉积有时不能取得令人满意的效果，随着时间的延长，化疗药物对肿瘤组织的细胞毒效应也随之下降；②传统的药物载体是脂质，而化疗药物是水溶性的，这种传统乳剂会导致化疗药物迅速释放入血流中，从而快速进入全身循环系统，增加了全身的不良反应并且降低了局部效能。但是，在肝癌的治疗中，药物的持续释放及肿瘤内部药物浓度的维持起着重要的作用。近来出现了新药物多柔比星洗脱微球(doxorubicin-elutingmicrospheres，DEB)治疗肝癌，提高了进入肿瘤内部的药物浓度，减少了药物的全身吸收，并可同时栓塞肿瘤的供血动脉。经试验证明，多柔比星洗脱微粒栓塞组的肝脏毒性明显减轻，多柔比星相关副反应发生率明显低于使用传统方法的对照组。因此认为，多柔比星洗脱微粒经导管动脉化疗栓塞在中晚期肝癌的治疗上是安全有效的，并能为病情严重的患者提供显著的效益。多柔比星栓塞微球的用法为，将保存于生理盐水的栓塞微球取出，负载多柔比星药物，导管注射，其中负载药物时最容易将微球污染，导致患者病情加重。所以，目前多柔比星栓塞微粒需要解决的问题，一方面是微球的栓塞问题，栓塞效果越好，治疗效果更佳；一方面是减少使用前的预处理步骤，使用更加方便，避免过多操作步骤造成的污染；另一方面，多柔比星栓塞微粒的方便保存问题，目前使用的多柔比星颗粒需要保存于生理盐水中，保存极不方便且不容易携带。
技术实现思路
有鉴于此，本专利技术的目的是提供一种多柔比星栓塞微球及其制备方法，本专利技术添加了聚天冬氨酸用以制备多柔比星栓塞微球，多柔比星栓塞微球具有良好的栓塞效果，且多柔比星栓塞微球具有多层结构，不用存储于液体中，易于保存，方便携带，使用方便。本专利技术通过以下技术手段解决上述技术问题：一种多柔比星栓塞微球，所述多柔比星栓塞微球是以缓释微球为内层，以凝胶层为中间层，以复合膜为外层的三层结构，所述缓释微球上负载多柔比星，所述凝胶层与复合膜之间填充有氯化钠溶液。进一步，所述多柔比星栓塞微球的粒径为150-250μm。进一步，所述缓释微球为多孔聚乙烯醇微球。进一步，所述凝胶层为聚天冬氨酸复合水凝胶。本专利技术的凝胶层为聚天冬氨酸复合水凝胶，聚天冬氨酸是一种带有羧基侧链的聚氨基酸，具有鳌合和分散作用，同时具有良好的生物相容性、无毒性，还可以作为一种良好的载药凝胶，并且在人体的中性和弱碱性条件下溶胀率较大，阻塞效果更好。进一步，所述复合膜的原料包括胶原蛋白和海藻酸钠。进一步，所述缓释微球的载药量为20-25％。本专利技术还公开的多柔比星栓塞微球制备方法，具体如下：步骤一，将聚琥珀酰亚胺溶于N，N-二甲基甲酰胺中，再加入乙基纤维素，于50℃水浴加热中搅拌6h，再于5℃的温度下加入乙醇胺，调节pH＝6.9-7.1后，水浴加热至20℃搅拌10h后，加入交联剂搅拌反应3h后，升温至25-35℃，加入聚乙烯醇搅拌5-8min后，继续升温至50-60℃搅拌2-3h后，滴入20wt％的氢氧化钠溶液在35℃下水解2h，然后用去离子水洗涤至中性，得到聚天冬氨酸复合水凝胶；步骤二，将缓释微球加入聚天冬氨酸复合水凝胶中，以2000-3000rpm的速度搅拌2-3h后进行真空冷冻干燥，得到包裹有凝胶层的缓释微球；步骤三，将海藻酸钠溶于30℃的去离子水中，搅拌均匀，再加入胶原蛋白溶液，搅拌均匀后调节pH＝6.5-6.7，以1000-2000rpm的搅拌速率搅拌1-2h后进行剪切稀化，然后加入氯化钠溶液，搅拌均匀，制备成为悬浮液，再将包裹有凝胶层的缓释微球加入搅拌均匀，滴入乳酸钙溶液中，过滤得到多柔比星栓塞微球。进一步，所述步骤二中，真空冷冻干燥的温度为-10℃，真空度为15Pa。进一步，所述步骤三中，海藻酸钠与胶原蛋白的质量比为7:3。进一步，所述步骤三中，氯化钠溶液浓度为0.9wt％。本专利技术的有益效果如下：本专利技术的多柔比星栓塞微球的缓释微球上负载有肝癌治疗药物多柔比星，经导管送至病灶部位的血管内进行栓塞，阻止对病灶部位的供血和供氧，其中的缓释微球能够持续释放多柔比星进行肝部肿瘤治疗，以提高病灶部位的局部药物浓度，延长作用时间，降低外周血药浓度，减少全身的不良反应。由于缓释微球为球状颗粒，栓塞效果欠佳，即不能良好的阻断对病灶部位的供血和供氧，所以本专利技术在外部包裹一层凝胶层，在进入病灶处时，因为凝胶层具有溶胀性，将病灶部位的血管栓塞，切断病灶组织的营养和供血，使其因缺血缺氧而萎缩坏死。因为多柔比星栓塞微球需要保存于生理盐水中，且玻璃瓶易碎，保存不方便，所以在凝胶层与复合膜之间填充氯化钠溶液制备的生理盐水，直接将负载有多柔比星的栓塞微球保存于氯化钠溶液中，不仅将药物保存起来，还减少了负载药物的操作步骤，减少了药物被污染的可能性，且同时保证了药效。外层的复合膜为海藻酸钠、乳酸钙溶液混合制备得到的海藻酸钙和胶原蛋白形成的，其具有良好的生物相容性和韧性，且在乳酸钙溶液中形成，复合膜厚度较薄能很快被人体分解，将内部的药物凝胶和药物暴露出来，到达治疗的目的。具体实施方式以下将结合具体实施例本专利技术进行详细说明：实施例1：多柔比星栓塞微球制备一：步骤一，将10g聚琥珀酰亚胺溶于100mlN，N-二甲基甲酰胺中，再加入3g乙基纤维素，于50℃水浴加热中搅拌6h后，冷却至5℃再加入10ml乙醇胺，调节pH＝6.9后，水浴加热至20℃搅拌10h，加入交联剂，搅拌反应3h后，升温至25℃加入8g聚乙烯醇，搅拌5min后继续升温至60℃，继续搅拌2h后滴入20wt％的氢氧化钠溶液，在35℃下水解2h，然后用去离子水洗涤至中性，得到聚天冬氨酸复合水凝胶；步骤二，将2g缓释微球加入聚天冬氨酸复合水凝胶中，以2000rpm的速度搅拌3h后，于-10℃、真空度为15Pa进行真空冷冻干燥20min，得到包裹有凝胶层的缓释微球；步骤三，将14g海藻酸钠溶于30℃的去离子水中，搅拌均匀，再加入含有6g胶原蛋白的饱和胶原蛋白溶液，搅拌均匀后调节pH＝6.5，以1000rpm的搅拌速率搅拌2h后，进行剪切稀化20min，然后加入0.9wt％氯化钠溶液，搅拌均匀，制备成为悬浮液本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种多柔比星栓塞微球，其特征在于，所述多柔比星栓塞微球是以缓释微球为内层，以凝胶层为中间层，以复合膜为外层的三层结构，所述缓释微球上负载多柔比星，所述凝胶层与复合膜之间填充有氯化钠溶液。

【技术特征摘要】
1.一种多柔比星栓塞微球，其特征在于，所述多柔比星栓塞微球是以缓释微球为内层，以凝胶层为中间层，以复合膜为外层的三层结构，所述缓释微球上负载多柔比星，所述凝胶层与复合膜之间填充有氯化钠溶液。2.根据权利要求1所述的一种多柔比星栓塞微球，其特征在于，所述多柔比星栓塞微球的粒径为150-250μm。3.根据权利要求2所述的一种多柔比星栓塞微球，其特征在于，所述缓释微球为多孔聚乙烯醇微球。4.根据权利要求3所述的一种多柔比星栓塞微球，其特征在于，所述凝胶层为聚天冬氨酸复合水凝胶。5.根据权利要求4所述的一种多柔比星栓塞微球，其特征在于，所述复合膜的原料包括胶原蛋白和海藻酸钠。6.根据权利要求5所述的一种多柔比星栓塞微球，其特征在于，所述缓释微球的载药量为20-25％。7.根据权利要求1-6任一所述的一种多柔比星栓塞微球的制备方法，其特征在于，制备方法如下：步骤一，将聚琥珀酰亚胺溶于N，N-二甲基甲酰胺中，再加入乙基纤维素，于50℃水浴加热中搅拌6h，再于5℃的温度下加入乙醇胺，调节pH＝6.9-7.1后，水浴加热至20℃搅拌10h后，加入交联剂搅拌反应3h后，升温至25-...

【专利技术属性】
技术研发人员：邓怡，曾丽，陈青松，
申请(专利权)人：重庆医科大学附属永川医院，
类型：发明
国别省市：重庆,50