PRMT I型抑制剂及其制备方法和用途技术

本发明专利技术公开了一种PRMT I型抑制剂及其制备方法和用途，该PRMT I型抑制剂具有如式I所示的结构，式中各取代基的定义如说明书和权利要求书所述。本发明专利技术的化合物能够制备治疗或预防与调节PRMT I型异常相关的人和哺乳动物疾病的药物。

【技术实现步骤摘要】
PRMTI型抑制剂及其制备方法和用途
本专利技术涉及生物医药领域，具体涉及一种多取代的蛋白质精氨酸甲基转移酶PRMTI型的活性抑制类化合物、其制备方法、药物组合物及其用途。
技术介绍
蛋白质精氨酸甲基转移酶PRMT能够催化体内包括组蛋白H4在内的众多蛋白的甲基化修饰。在真核生物中精氨酸甲基化是一种广泛存在的翻译后修饰，参与包括组蛋白甲基化内的众多的蛋白功能的调控。甲基化的水平与细胞的生理状态息息相关，进而影响疾病的发生发展。因此，对体内甲基化水平的调控显得尤为重要。在哺乳动物中，精氨酸的甲基化修饰主要由精氨酸甲基转移酶PRMT完成。目前已知的精氨酸甲基转移酶共有9种，分为四种大类，共同完成精氨酸上的一甲基化，对称二甲基化和不对称二甲基化的催化过程。其中一类精氨酸甲基转移酶PRMTⅠ包括PRMT1，3，4，6，8，主要负责催化精氨酸上的一甲基化和不对称二甲基化，而PRMT1在这中间发挥主要的催化作用，细胞内多达85％的甲基转移酶催化反应由PRMT1承担，PRMT1主要催化组蛋白H4R3上的不对称二甲基化。精氨酸甲基转移酶(PRMTs)与甲基供体(S-腺苷甲硫氨酸，SAM)结合，将甲基供本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种式(I)化合物，其异构体、其外消旋体、或其药学上可接受的盐：

【技术特征摘要】
1.一种式(I)化合物，其异构体、其外消旋体、或其药学上可接受的盐：其中，X选自：NH、O、S、C＝O、C＝S、-S(O)-、O＝S＝O、S-S、-C＝NH-、-(C＝O)-NH-、-(C＝O)-O-、-(C＝O)-S-、-(C＝S)-NH-、-(C＝S)-O-或-(C＝S)-S-；C1选自C＝O或CH2；R1为卤素；R2为H或甲基；R3、R4各自独立地为H、C1-12烷基、部分或全部卤代的C1-12烷基或C3-10环烷基，且R3和R4不同时为甲基；虚线为化学键或无，任意相邻两虚线不同时为化学键；A1、A2、A3和A4各自独立地为O、S、N、NH或CH；且A1、A2、A3或A4独立地任选地被R5取代，其中各R5独立地为卤素、C1-6烷基、C3-10环烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷氨基、部分或全部卤代的C1-6烷基、或含N和/或O的取代或未取代的六元芳环或六元杂环；或A1、A2、A3、A4其中任意两个与R5形成包含3-16个碳原子的芳环、芳杂环或非芳香环；B1、B2、B3、B4和B5各自独立地为O、S、N、NH、CH或CH2；且B1、B2、B3、B4和B5独立地任选地被R6取代，其中各R6独立地为卤素、C1-6烷基、C3-10环烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷氨基、部分或全部卤代的C1-6烷基、或含N和/或O的取代或未取代的六元芳环或六元杂环；或B1、B2、B3、B4和B5其中任意两个与R6形成包含5-16个碳原子的芳环、芳杂环或非芳香环。2.如权利要求1所述的式(I)化合物，其异构体、其外消旋体、或其药学上可接受的盐，其特征在于：X为NH，O，S，C＝O，C＝S，-S(O)-，O＝S＝O或-S-S-。3.如权利要求1所述的式(I)化合物，其异构体、其外消旋体、或其药学上可接受的盐，其特征在于：C1为CH2；R2为甲基；R3为H、C1-6烷基、部分或全部卤代的C1-6烷基或C3-6环烷基；R4为H、C1-6烷基、部分或全部卤代的C1-6烷基或C3-6环烷基。4.如权利要求1所述的式(I)化合物，其异构体、其外消旋体、或其药学上可接受的盐，其特征在于：所述的式(I)化合物具有如下所示的式(II)结构：R7为H、F、Cl、Br或I；R2、R3、R4、R5、R6、X、A1、A2、A3、A4、B1、B2、B3和B4的定义权利要求1所述。5.如权利要求4所述的式(I)化合物，其异构体、其外消旋体、或其药学上可接受的盐，其特征在...

【专利技术属性】
技术研发人员：罗成，金甲，谢轶谦，姚志艺，叶飞，王晨，蒋昊，张元元，陆文超，蒋华良，
申请(专利权)人：中国科学院上海药物研究所，
类型：发明
国别省市：上海,31