一种抗抑郁药物中间体的清洁生产方法技术

本发明专利技术属于医药技术领域，具体涉及一种抗抑郁药物中间体的清洁生产方法。本发明专利技术以氧化铝掺杂型二氧化硅为载体，以仲钨酸铵为改性剂，以K2PdCl4为Pd前体，经过硼氢化钠还原制备出仲钨酸铵修饰的负载型Pd催化剂，可催化2‑(2,4‑二甲基苯硫基)硝基苯进行硝基还原制备抗抑郁药物氢溴酸沃替西汀中间体2‑((2,4‑二甲基苯基)硫代)苯胺。本发明专利技术催化工艺绿色无污染，催化剂不宜中毒，适合生产放大。

【技术实现步骤摘要】
一种抗抑郁药物中间体的清洁生产方法
本专利技术属于医药
，具体涉及一种抗抑郁药物中间体的清洁生产方法。
技术介绍
氢溴酸沃替西汀(vortioxetinehydrobromide)是5-羟色胺转运蛋白的抑制剂，并对其受体进行活性调节，由灵北(Lundbeck)和武田(Takeda)联合研发；临床用于治疗重度抑郁症和广泛性焦虑症。2013年09月30日，在美国获批上市，商品名为Trintellix；2013年12月18日，在欧洲获批上市，商品名为Brintellix；目前在中国处于临床研发阶段，未获批上市；2014年全球销售额达到1.23亿美元，2015年全球销售额达到2.81亿美元，成逐年上升的趋势。氢溴酸沃替西汀化学名为1-[2-[(2,4-二甲基苯基)巯基]苯基]-哌嗪氢溴酸盐，CAS号为960203-27-4，分子式为C18H22N2S.HBr，分子量为379.36，结构式如式(1)所示：目前有多条合成路线制备氢溴酸沃替西汀；路线一、WO03029232A1公开了路线一，该专利中用哌嗪和邻二氯苯的二茂铁络合物进行亲核取代反应，再和2,4-二甲基苯硫酚进行亲核取代反应；该路线操作复杂，需用二茂铁等危险有毒试剂，且总收率低，不适合工业化生产。路线二、WO2007144005A1以邻溴碘苯、哌嗪和2,4-二甲基苯硫酚为原料，在碱性条件下采用Pd(dba)2为催化剂、外消旋的BINAP为催化剂配体一锅反应制备沃替西汀；但是该路线中需使用贵金属Pd(dba)2，且反应为均相反应，催化剂不容易回收；并且邻溴碘苯含两个活性位点，容易发生双卤素竞争的副反应(CN104098530A中有详细说明)。路线三、WO2014161976A1公开了一种氢溴酸沃替西汀的制备方法，该制备方法中未使用昂贵的贵金属和有机配体，路线适合生产放大；但该路线中采用了Fe/HOAc对2-(2,4-二甲基苯硫基)硝基苯进行还原，该工艺环境污染较大，产生大量酸性含铁废水，随着环保法规的日益严格，给下游环保部门带来了巨大的环保压力。上海医药工业研究院王芳等人(中国医药工业杂志，2014，45(4)：301-303，氢溴酸沃替西汀的合成)对路线三进行了进一步优化，采用Pd/C替代Fe/HOAc还原，但是由于底物2-(2,4-二甲基苯硫基)硝基苯中含有硫元素，容易使Pd/C催化剂中毒(如Org.Lett.,2005,7(22)：5087-5090中表1第29个化合物为含硫化合物，采用醋酸钯为催化剂仅取得了10％的收率，其余未含硫的化合物收率多为90％以上)；这也是最初该工艺不采用Pd/C而采取污染严重的Fe/HOAc还原的原因之一，试验证实后续在进行进一步重复放大时底物2-(2,4-二甲基苯硫基)硝基苯无法完全转化；且即使在小批量范围内使用，Pd/C催化剂分离后无法重复使用，也印证了传统Pd/C在催化2-(2,4-二甲基苯硫基)硝基苯时容易导致催化剂中毒。虽然现有技术报道的硝基还原催化剂种类众多，多为如何在-CN、-C＝C、-C＝O、卤素等官能团存在下高选择性的还原硝基，对其它官能团不发生还原；但在硫原子存在下仍能够进行硝基还原的催化剂鲜有报道，更没有文献报道能够解决2-(2,4-二甲基苯硫基)硝基苯硝基还原过程中催化剂容易毒化的催化工艺。所以开发一种环境友好的清洁生产工艺来解决2-(2,4-二甲基苯硫基)硝基苯还原过程中环境污染大、催化剂易失活等问题具有重要的意义。
技术实现思路
本专利技术的目的是克服现有技术中2-(2,4-二甲基苯硫基)硝基苯硝基还原过程中环境污染大、催化剂易失活等问题，提供一种2-(2,4-二甲基苯硫基)硝基苯硝基还原用催化剂，本专利技术制备了一种仲钨酸铵修饰的负载型Pd材料作为氢转移催化剂，用来催化2-(2,4-二甲基苯硫基)硝基苯进行硝基还原制备抗抑郁药物氢溴酸沃替西汀中间体2-((2,4-二甲基苯基)硫代)苯胺。本专利技术催化工艺绿色无污染，催化剂不宜中毒，适合生产放大。根据本专利技术的第一个方面，本专利技术提供了一种仲钨酸铵修饰的负载型Pd催化剂的制备方法：所述仲钨酸铵修饰的负载型Pd催化剂以氧化铝掺杂型二氧化硅为载体，以仲钨酸铵为改性剂，以K2PdCl4为Pd前体，经过硼氢化钠还原所得。根据本专利技术所述的仲钨酸铵修饰的负载型Pd催化剂的制备方法：具体制备方法包括如下步骤：1)将仲钨酸铵加入纯化水中，升温至60-80℃，然后加入氧化铝掺杂型二氧化硅搅拌得第一分散液；首先在热水溶液中将仲钨酸铵浸渍吸附到氧化铝掺杂型二氧化硅上；2)向第一分散液中滴加0.1mol/L的K2PdCl4水溶液，滴加结束后60-80℃保温搅拌得第二分散液；3)将第二分散液温度降低至10-20℃，然后滴加硼氢化钠水溶液进行还原反应，滴加结束后梯度升温至50-60℃保温反应2-3h得第三分散液；为提高硼氢化钠的利用率，本专利技术在滴加时控制在10-20℃下进行，避免过多硼氢化钠在水中分解，然后在梯度升温进行充分还原，同时将剩余的硼氢化钠在高温下分解掉；4)将第三分散液降温至室温，过滤、水洗，至滤液中无氯离子后收集滤饼干燥得仲钨酸铵修饰的负载型Pd催化剂。优选的，仲钨酸铵的加入量为氧化铝掺杂型二氧化硅重量的2-4％wt；优选的，K2PdCl4的加入量为氧化铝掺杂型二氧化硅重量的9.2-30.7％wt，即钯在氧化铝掺杂型二氧化硅载体上的负载量控制在3.0-10.0之间；优选的，硼氢化钠的摩尔用量为K2PdCl4摩尔用量的比例为10-15；为保证K2PdCl4能够充分被硼氢化钠还原成活性钯，所以本专利技术硼氢化钠用量相对于K2PdCl4大大过量。根据本专利技术的另一个方面，本专利技术提供了一种仲钨酸铵修饰的负载型Pd催化剂的用途，在溶剂和氢供体的存在下，催化2-(2,4-二甲基苯硫基)硝基苯进行硝基还原制备抗抑郁药物氢溴酸沃替西汀中间体2-((2,4-二甲基苯基)硫代)苯胺，反应式如Scheme1所示：优选的，本专利技术所述溶剂为乙醇、丙酮、异丙醇、四氢呋喃、甲苯或乙腈；更进一步优选为乙醇、异丙醇或乙腈；优选的，所述氢供体为甲酸钠、甲酸铵、水合肼或异丙醇；优选的，所述仲钨酸铵修饰的负载型Pd催化剂的加入量为2-(2,4-二甲基苯硫基)硝基苯重量的2-15％wt；优选的，所述氢供体的摩尔用量与2-(2,4-二甲基苯硫基)硝基苯的摩尔用量之比为4-10:1；本专利技术以氧化铝掺杂型二氧化硅为载体，以仲钨酸铵为改性剂，以K2PdCl4为Pd前体，经过硼氢化钠还原制备出仲钨酸铵修饰的负载型Pd催化剂，与现有技术相比本专利技术具有如下优点：1)本专利技术制备的催化剂可催化氢转移反应催化2-(2,4-二甲基苯硫基)硝基苯进行硝基还原，反应条件较温和，相比于Fe/AcOH体系更加绿色，相对于传统Pd/C催化体系更稳定且反应条件更加温和；2)本专利技术制备的催化剂可回收利用，在循环套用五次后催化剂活性为下降，所以未出现催化剂毒化现象，更适合生产放大；3)本专利技术催化体系操作简单，绿色无污染，且收率高，几乎可以达到定向转化的效果；4)本专利技术采用氧化铝掺杂型二氧化硅为载体，利用了氧化铝掺杂型二氧化硅具有大的比表面、更好的热稳定性以及更强的表面酸碱性，可以避免活性钯纳米粒子积聚，提高了反应速率；5)本专利技术采取仲钨酸铵作为本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种仲钨酸铵修饰的负载型Pd催化剂的制备方法，其特征在于：所述仲钨酸铵修饰的负载型Pd催化剂以氧化铝掺杂型二氧化硅为载体，以仲钨酸铵为改性剂，以K2PdCl4为Pd前体，经过硼氢化钠还原所得。

【技术特征摘要】
1.一种仲钨酸铵修饰的负载型Pd催化剂的制备方法，其特征在于：所述仲钨酸铵修饰的负载型Pd催化剂以氧化铝掺杂型二氧化硅为载体，以仲钨酸铵为改性剂，以K2PdCl4为Pd前体，经过硼氢化钠还原所得。2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：包括如下步骤：1）将仲钨酸铵加入纯化水中，升温至60-80℃，然后加入氧化铝掺杂型二氧化硅搅拌得第一分散液；2）向第一分散液中滴加0.1mol/L的K2PdCl4水溶液，滴加结束后60-80℃保温搅拌得第二分散液；3）将第二分散液温度降低至10-20℃，然后滴加硼氢化钠水溶液进行还原反应，滴加结束后梯度升温至50-60℃保温反应2-3h得第三分散液；4）将第三分散液降温至室温，过滤、水洗，至滤液中无氯离子后收集滤饼干燥得仲钨酸铵修饰的负载型Pd催化剂。3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：仲钨酸铵的加入量为氧化铝掺杂型二氧化硅重量的2-4%wt。4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：K2PdCl4...

【专利技术属性】
技术研发人员：张浩亮，谭月光，王成光，范建荣，胡国民，
申请(专利权)人：张浩亮，
类型：发明
国别省市：湖北,42