一种稳定性好和安全性高的卡络磺钠药物组合物及其制备方法和应用技术

本发明专利技术提供一种稳定性好和安全性高的药物组合物及其制备方法和其应用，所述药物组合物含有卡络磺钠和含量不超过0.5％的式Ⅲ所示结构化合物。

【技术实现步骤摘要】
一种稳定性好和安全性高的卡络磺钠药物组合物及其制备方法和应用
本专利技术属于医药领域，具体涉及稳定性好和安全性高的卡络磺钠药物组合物及其制备方法和其用途。
技术介绍
现有技术已知，生理止血机制包括：凝固因子、血小板因子、血管因子和纤溶因子，4个因子密切相关，其中任何一个不足都会引起出血。按临床常用止血药分类，可分为促凝血功能药、抗纤溶药、作用于血管药。第一类，促凝血功能药主要有酚磺乙胺类、血凝酶类、维生素K1等。第二类，抗纤溶药，主要有氨甲环酸、二乙酰氨乙酸乙二胺、氨甲苯酸及氨基己酸等。第三类，作用于血管的止血药主要有肾上腺色腙(卡巴克洛)及卡络磺钠等。肾上腺色腙片及卡络磺钠注射液主要是降低毛细血管通透性，促进受损毛细血管端回缩而止血，临床主要用于治疗小血管破裂出血、咯血、鼻血、视网膜血等毛细血管渗透性增加所致的出血。肾上腺素(Adrenaline，Epinephrine)作为经典的抗休克血管活性极强的药，通过收缩血管等产生作用，临床上除用于抢救过敏性休克、心脏骤停等外，也可用于局部止血。但肾上腺素存在不稳定的问题，易氧化成肾上腺素红(Adrenochrome)，被比利时列日大学的Derouaux和Roskam等发现其止血作用，但肾上腺素红仍存在不稳定问题。经对肾上腺素化学结构改造的肾上腺色腙(Adrenochromemonosemicarbazone，Adrenoxyl，Carbazochrome，卡巴克络，肾上腺色素缩氨脲)因稳定性提高做到了商品化，适用于因毛细血管损伤及通透性增加所致的出血，如鼻衄、视网膜出血、咯血、胃肠出血、血尿、痔疮及子宫出血等，也用于血小板减少性紫癜，可口服和注射，但用于注射时只能肌注。直至日本田边制药株式会社再对肾上腺色腙的化学结构进一步改造成磺酸钠盐，在年开发上市了多个规格的卡络磺钠注射液(CarbazochromeSodiumSulfonateHydrate，ADONA，AC-17)，因其水溶性进一步提高才可用于静脉注射途径。卡络磺钠注射液的上市规格有2ml：10mg(皮下或肌注)、5ml：25mg、10ml：50mg和20ml：100mg(后三种均为静脉使用)，在日本上市至今，日本也有口服的卡络磺钠片(10mg、30mg)、散剂(100mg：1g)、细粒剂(100mg：1g)上市，日服剂量为分三次服用。与国内的规格计算不同，原研中的卡络磺钠以水合物计，国内则以无水物计，100mg卡络磺钠水合物约相当于85.6mg的无水物。卡络磺钠化学名：1-甲基-6-氧代-2，3，5，6-四氢吲哚-5-缩氨脲-2-磺酸钠盐三水合物，分子式C10H11N4NaOsS·3H2O，其结构式如式I所示：卡络磺钠临床主要用于下述病症：用于毛细血管阻力的减弱和渗透性的增强引起的出血倾向(例如紫癜等)；用于由于毛细血管阻力的减弱而从皮肤或粘膜和内膜渗出的眼底出血、肾出血和子宫出血；用于毛细血管阻力的减弱引起的手术期间和手术后异常出血。国内主要用于泌尿系统、上消化道、呼吸道和妇产科出血疾病。对泌尿系统疗效较显著，亦可用于手术出血的预防及治疗等。为提高卡络磺钠的质量并降低其副作用，国内外的学者做了很多研究工作，例如日本药典规定卡络磺钠的含量为不低于98.0％，不高于102.0％，除肾上腺色腙(卡巴克络，下同，其结构式如式II)外的有关物质的含量不超过1.0％(高效液相色谱法，360nm)。国内药品标准规定卡络磺钠的含量为不低于98.5％，肾上腺色腙的含量不超过2.0％，其它有关物质的含量不超过1.0％(高效液相色谱法，363nm)。为更好地控制卡络磺钠的质量，提高卡络磺钠的用药安全性、有效性和稳定性，有必要深入研究。
技术实现思路
本专利技术人在采用高效液相法对卡络磺钠进行全波长扫描时，意外发现在低于360nm或363nm的波长下有新的色谱峰检出，通过进一步分离、纯化，发现式III所示结构的新化合物。通过实验发现，卡络磺钠自身不稳定，极易被氧化、降解等，其式III化合物将随着卡络磺钠放置时间的延长等而逐渐增加。因此，通过控制式III所示结构化合物的含量来实现提高卡络磺钠药物稳定性和安全性的目的。本专利技术的目的在于提供一种卡络磺钠药物组合物，所述药物组合物含有卡络磺钠和含量不高于1％的式III所示结构化合物(又称式III化合物)。进一步，所述药物组合物中卡络磺钠不低于90％，优选不低于95％，更优选不低于98％。进一步，式III所示结构化合物的含量优选不高于1％，优选不高于0.75％，更优选不高于0.5％。进一步，卡络磺钠与式III所示结构化合物之间的重量比不低于1000∶10，优选不低于1000∶7.5，更优选不低于1000∶5。进一步，所述药物组合物含有含量不低于98％的卡络磺钠、含量不高于0.5％的式III所示结构化合物、含量不高于1.0％的肾上腺色腙，余量为其他有关物质。进一步，所述药物组合物中肾上腺色腙的含量不高于0.5％。进一步，所述的式III化合物由下述方法制备得到，将卡络磺钠与碱进行加热破坏反应得到，在特定波长下用高效液相色谱方法能检测到。进一步，所述反应是将卡络磺钠与碱置于溶剂内发生的。进一步，所述制备式III化合物的溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、正丁醇、水的任一种或其组合。进一步，所述制备式III化合物的碱选自三乙胺、氨水、吡啶、氢氧化钠、氢氧化钾、磷酸氢二钠的任一种或其组合。进一步，所述的式III化合物的制备方法包括加热破坏、分离、纯化，优选所述纯化方法选自柱层析、制备型液相分离精制的一种或组合。进一步，所述的制备式III化合物的液相分离精制条件为，流动相为甲醇-水、乙晴-水、甲醇-乙晴-水的任一种或其组合，进行等度或梯度洗脱，收集产品流份，蒸干或冷冻干燥，即得。进一步，所述检测式III化合物的液相色谱方法的流动相，为甲醇-盐缓冲液、乙晴-盐缓冲液、甲醇-乙晴-盐缓冲液的任一种或其组合，进行等度或梯度分离，盐缓冲液由磷酸、三乙胺、醋酸钠、冰醋酸、磷酸二氢铵任一种或其组合与水配制而成。进一步，所述检测式III化合物的液相色谱方法的检测波长，为296nm、280nm、220nm，优选220nm。采用本专利技术的分离、纯化方法，所得式III化合物的含量不低于90％，优选不低于95％，更优选不低于98％。本专利技术的目的在于提供一种上述卡络磺钠(组合物)的制备方法，主要包括以下步骤：在氮气保护下，在肾上腺色腙中加入亚硫酸氢钠溶液，升温搅拌，至反应完全，过滤，浓缩滤液，冷藏，析出晶体，过滤，用丙酮洗涤，干燥后得。为了清楚的表述本专利技术的内容，本专利技术对下列术语作如下界定：本专利技术所述的“有关物质”是指卡络磺钠之外的杂质，如肾上腺色腙、式III化合物及卡络磺钠中含有的其他检测不到的物质，“其它有关物质”是指卡络磺钠中含有的其它检测不到的物质。除非另有说明，本专利技术所述的百分含量均为质量百分含量。本专利技术的式III化合物，可用作对照品用于控制卡络磺钠及其制剂的质量，并用于检测卡络磺钠及其制剂的有效期。因此，本专利技术的另一目的在于提供式III化合物用于制备卡络磺钠药物或其制剂的对照品中的应用。本专利技术的目的之一提供一种检测式III化合物的方法，用高效液相色谱法，用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以0.12％磷酸二本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种稳定性好和安全性高的药物组合物，其特征在于，基于所述组合物总量计，其中含有卡络磺钠和含量不高于1％的式Ⅲ所示结构化合物，

【技术特征摘要】
1.一种稳定性好和安全性高的药物组合物，其特征在于，基于所述组合物总量计，其中含有卡络磺钠和含量不高于1％的式Ⅲ所示结构化合物，2.根据权利要求书1所述的药物组合物，所述式Ⅲ化合物的含量优选不高于0.75％，更优选不高于0.5％。3.根据权利要求书1或2任一项所述的药物组合物，所述药物组合物含有含量不低于98％的卡络磺钠、含量不高于0.5％的式Ⅲ化合物、含量不高于0.5％的肾上腺色腙，余量为其它有关物质。4.一种制备权利要求1-3任一项所述药物组合物的方法，其特征在于包括以下步骤：在氮气保护下，在肾上腺色腙中加入亚硫酸氢钠溶液，升温搅拌，至反应完全，过滤，浓缩滤液,冷藏，析出晶体，过滤，用丙酮洗涤，干燥后得。5.一种稳定性好和安全性高的药物制剂，其特征在于所述制剂由权利要求1-3任一项所述的药物组合物与药学上可接受的载体组成。6.根据权利要求5所述的药物制剂，其特征在于所述药物制剂选自口服制剂或注射剂，所述口服制剂选自口服溶液、片剂、胶囊、颗粒剂、丸...

【专利技术属性】
技术研发人员：张海，杨勇，徐海英，万树伦，罗丹，谢克梅，
申请(专利权)人：四川联成迅康医药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：四川,51