一种卡格列净开环杂质的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种卡格列净开环杂质的制备方法，该方法包括以下步骤：a)以式II化合物2‑(2‑甲基‑5‑溴苄基)‑5‑(4‑氟苯)噻吩为起始原料，在丁基锂作用下，与式III化合物2,3,4,6‑四‑O‑三甲基硅基‑D‑葡萄糖酸内酯在有机溶剂中进行缩合反应，再在得到的反应混合物中加入酸的水溶液进行脱保护和开环反应；b)然后在步骤a)得到的产物中加入还原剂还原制得式I化合物卡格列净开环杂质。本发明专利技术提供的定向合成卡格列净开环杂质的方法，快速、便捷、高效得到杂质对照品，对卡格列净原料药的质量控制有重要意义。

【技术实现步骤摘要】
一种卡格列净开环杂质的制备方法
本专利技术涉及药物化学领域，具体涉及(2R,3S,4S,5S)-1-(3-((5-(4-氟苯)噻吩-2-基)甲基)-4-甲基苯基)己烷-1,2,3,4,5,6-六醇(卡格列净开环杂质)的制备方法。专利技术背景卡格列净(Canagliflozin)，化学名为(1R)-1,5-脱氢-1-[3-[[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基]甲基]-4-甲基苯基]-D-葡萄糖醇，其结构式如下：卡格列净是强生制药公司开发的口服糖尿病药物，用于治疗成年患者的II型糖尿病，是首个SGLT2抑制剂，能够使肾小管中的葡萄糖不能顺利重吸收进入血液而随尿液排出，从而降低血糖浓度。原研公司专利WO2005012326A1报道了一种卡格列净的合成路线，目前该方法为卡格列净合成的主要方法，具体如下：卡格列净开环杂质是卡格列净的工艺杂质，其结构式如下：由于卡格列净在合成过程中会形成该卡格列净开环杂质，且在后续处理过程该杂质不容易除去。因此，采用本专利技术的技术方案制备卡格列净开环杂质作为对照品，能够有效地用于对卡格列净药物进行质量控制，有利于提高卡格列净质量，降低临床用药风险。本专利技术提供了一种定向合成卡格列净开环杂质的方法，快速、便捷、高效得到杂质对照品，对卡格列净原料药的质量控制有重要意义。
技术实现思路
本专利技术提供了一种操作简便，成本低廉的合成(2R,3S,4S,5S)-1-(3-((5-(4-氟苯)噻吩-2-基)甲基)-4-甲基苯基)己烷-1,2,3,4,5,6-六醇的方法。一种制备如式I所示的卡格列净开环杂质的方法，该制备方法包括以下步骤：a)以式II化合物2-(2-甲基-5-溴苄基)-5-(4-氟苯)噻吩为起始原料，在丁基锂作用下，与式III化合物2,3,4,6-四-O-三甲基硅基-D-葡萄糖酸内酯进行缩合反应，再在得到的反应混合物中加入酸的水溶液进行脱保护和开环反应；b)然后在步骤a)得到的产物中加入还原剂还原制得式I化合物卡格列净开环杂质；具体的合成路线如下所示：所述步骤a)的反应溶剂为四氢呋喃、甲苯、二甲苯、乙醚中的一种或其任意组合；所述的酸选自甲磺酸、硫酸、三氟乙酸或乙酸；所述式II化合物与步骤a)的反应溶剂的质量比为1:3.0～1:15,优选为1:7.0～1:10；所述式II化合物与式III化合物的摩尔比为1:1～1:2，优选为1:1.1～1:1.5；所述式II化合物与丁基锂的摩尔比为1:1～1:2，优选为1:1.1～1:1.5；所述式II化合物与酸的摩尔比为1:2～1:6，优选为1:2.5～1:3.5；所述的步骤a)中缩合反应的反应温度为-90℃～-60℃，脱保护和开环反应的反应温度为0℃～30℃。所述步骤b)的反应溶剂选自乙腈、甲醇、乙醇、水中的一种或其任意组合；所述的还原剂选自硼氢化钾、硼氢化钠、四氢铝锂、三乙基硅烷或者苯基二甲基硅烷。所述式II化合物与步骤b)的反应溶剂的质量比为1:5.0～1:30,优选为1:10～1:15；所述式II化合物与还原剂的摩尔比为1:1～1:5，优选为1:12～1:2；所述步骤b)中的还原反应的反应温度为0℃～50℃。本专利技术合成路线具有反应条件温和，工艺简单，反应时间短，副产物少，收率良好，能得到高纯度产物等优点。具体实施方式下面结合实施例对本专利技术做进一步阐述，但是这些实例不对本专利技术构成任何限制。实施例1：(2R,3S,4S,5S)-1-(3-((5-(4-氟苯)噻吩-2-基)甲基)-4-甲基苯基)己烷-1,2,3,4,5,6-六醇(卡格列净开环杂质)的合成：氮气保护下向500mL的三口瓶中，依次加入2-(2-甲基-5-溴苄基)-5-(4-氟苯)噻吩(18.0g,0.05mol)，140g的四氢呋喃，搅拌10分钟后，冷却至-80℃，滴加正丁基锂(22mL,0.055mol)，搅拌30分钟，滴加2,3,4,6-四-O-三甲基硅基-D-葡萄糖酸内酯(28.0g,0.06mol)，搅拌60分钟，滴加三氟乙酸(17.1g,0.15mol)与200g水的溶液，滴加完毕后升温至20～30℃，搅拌12小时。滴加饱和碳酸氢钠溶液至中性，200mL乙酸乙酯萃取，蒸干有机相。将所得固体投入500mL的三口瓶中，加入200mL乙腈，搅拌10分钟，加入硼氢化钠(2.8g,0.075mol)，升温至50～60℃搅拌2小时，降温至20℃，滴加200mL水，蒸去乙腈，过滤，使用真空干燥箱烘干滤饼，即可得类白色固体18.7g，HPLC纯度：98％,收率81％。1HNMR(DMSO-d6)δ2.25(s,3H),3.43-3.58(m,7H),4.11(s,2H),4.40-4.85(m,6H),6.80(d,1H),7.09-7.15(m,2H),7.18-7.22(m,3H),7.27-7.28(m,1H),7.57-7.61(m,2H)；13CNMR(DMSO-d6)δ19.2,33.9,63.8,67.4,71.6,73.2,74.4,76.9,116.2和116.4,123.9,126.2,126.8,127.3和127.4,129.0,129.9,131.0,134.4,137.6,140.6,142.4,144.2,161.8和164.2.MS-ESI(m/z):[M+H]+463.2.实施例2：(2R,3S,4S,5S)-1-(3-((5-(4-氟苯)噻吩-2-基)甲基)-4-甲基苯基)己烷-1,2,3,4,5,6-六醇(卡格列净开环杂质)的合成：氮气保护下向500mL的三口瓶中，依次加入2-(2-甲基-5-溴苄基)-5-(4-氟苯)噻吩(18.0g,0.05mol)，180g的甲苯，搅拌10分钟后，冷却至-80℃，滴加正丁基锂(24mL,0.06mol)，搅拌30分钟，滴加2,3,4,6-四-O-三甲基硅基-D-葡萄糖酸内酯(37.3g,0.08mol)，搅拌60分钟，滴加三氟乙酸(22.8g,0.20mol)与200g水的溶液，滴加完毕后升温至20～30℃，搅拌12小时。滴加饱和碳酸氢钠溶液至中性，200mL乙酸乙酯萃取，蒸干有机相。将所得固体投入500mL的三口瓶中，加入200mL甲醇，搅拌10分钟，加入硼氢化钾(5.4g,0.10mol)，20～30℃搅拌2小时，降温至0℃，滴加200mL水，蒸去甲醇，过滤，使用真空干燥箱烘干滤饼，即可得类白色固体17.3g，HPLC纯度：96％,收率75％。1HNMR(DMSO-d6)δ2.25(s,3H),3.43-3.58(m,7H),4.11(s,2H),4.40-4.85(m,6H),6.80(d,1H),7.09-7.15(m,2H),7.18-7.22(m,3H),7.27-7.28(m,1H),7.57-7.61(m,2H)；13CNMR(DMSO-d6)δ19.2,33.9,63.8,67.4,71.6,73.2,74.4,76.9,116.2和116.4,123.9,126.2,126.8,127.3和127.4,129.0,129.9,131.0,134.4,137.6,140.6,142.4,144.2,161.8和164.2.MS-ESI(m/z):[M+H]+463.2.实施例3：(2R,3S,4S本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种制备如式I所示的卡格列净开环杂质的方法，该方法包括以下步骤：a)以式II化合物2‑(2‑甲基‑5‑溴苄基)‑5‑(4‑氟苯)噻吩为起始原料，在丁基锂作用下，与式III化合物2,3,4,6‑四‑O‑三甲基硅基‑D‑葡萄糖酸内酯进行缩合反应，再在得到的反应混合物中加入酸的水溶液进行脱保护和开环反应；b)然后在步骤a)得到的产物中加入还原剂还原制得式I化合物卡格列净开环杂质；

【技术特征摘要】
1.一种制备如式I所示的卡格列净开环杂质的方法，该方法包括以下步骤：a)以式II化合物2-(2-甲基-5-溴苄基)-5-(4-氟苯)噻吩为起始原料，在丁基锂作用下，与式III化合物2,3,4,6-四-O-三甲基硅基-D-葡萄糖酸内酯进行缩合反应，再在得到的反应混合物中加入酸的水溶液进行脱保护和开环反应；b)然后在步骤a)得到的产物中加入还原剂还原制得式I化合物卡格列净开环杂质；2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤a)的反应溶剂选自四氢呋喃、甲苯、二甲苯、乙醚中的一种或其任意组合，步骤b)的反应溶剂选自乙腈、甲醇、乙醇、水中的一种或其任意组合。3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤a)中所述的酸选自甲磺酸，硫酸，三氟乙酸或者乙酸。4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤b)中所述的还原剂选自硼氢化钾，硼氢化钠，四氢铝锂、三乙基硅烷或者苯基二甲基硅烷。5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述式II化合物与式I...

【专利技术属性】
技术研发人员：郑晨光，陈加峰，朱元勋，王鹏，
申请(专利权)人：浙江华海致诚药业有限公司，浙江华海药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：浙江,33