氘代氯胺酮衍生物制造技术

本公开提供式I和/或式II的化合物或其药学上可接受的盐，含有这些化合物的组合物，以及这些化合物的使用方法，其中D是氘并且每个氘的氘富集度不少于约10％。

Deuterium ketamine derivatives

Compounds of Formulas I and/or II or pharmaceutically acceptable salts thereof, compositions containing these compounds, and methods of use of these compounds, in which D is deuterium and the concentration of deuterium per deuterium is not less than 10%.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】氘代氯胺酮衍生物相关申请的交叉引用本申请要求2016年4月11日提交的美国临时专利申请号62/320,914的优先权，该申请的全部内容通过引用并入本文中。
本公开提供式I和/或II的化合物或其药学上可接受的盐，含有这些化合物的组合物，以及这些化合物的使用方法：其中D是氘；并且每个氘的氘富集度不少于约10％。
技术介绍
氯胺酮是S-氯胺酮和R-氯胺酮的外消旋混合物。由于其具有身体和心理依赖的可能性以及其具有滥用的可能性，因此被列为列表III受控物质。在高剂量下，如和中，其可以用作全身麻醉剂。亚麻醉剂量(例如0.2mg/kg、0.5mg/kg)的氯胺酮已经被实验性地用于鼻内或静脉内(IV)治疗抑郁，特别用于治疗抗性抑郁的治疗。然而，不同于目前用于抑郁的治疗选择(如单胺氧化酶抑制剂、三环抗抑郁药、5-羟色胺特异性再摄取抑制剂、5-羟色胺去甲肾上腺素能再摄取抑制剂和去甲肾上腺素再摄取抑制剂)，IV和鼻内氯胺酮产生快速抗抑郁作用，在两小时内起作用并具有延长的作用。虽然氯胺酮是S-氯胺酮和R-氯胺酮的外消旋混合物，但是关于每种对映异构体的特定作用以及作用机制存在一些争议。除治疗抑郁之外，正在探索将低剂量氯胺酮用于治疗瑞特综合征(Rettsyndrome)的人类研究。瑞特综合征(RTT)是一种罕见的脑灰质遗传性出生后神经障碍。在口服施用时，氯胺酮通过N-去甲基化经历首过肝脏代谢，转化为活性代谢物N-去甲基氯胺酮，其通常被称为去甲氯胺酮。氯胺酮的消除半衰期估计为2-3小时，而去甲氯胺酮的消除半衰期为4小时。由于广泛的首过代谢产生不良的口服生物利用度，所以通常将氯胺酮胃肠外或鼻内施用。这两种施用途径对患者来说都是不方便的[Peltoniemi2012,Basic&ClinicalPharmacology&Toxicology,111,325-332]。已经在一定程度上研究了氯胺酮的口服施用(参见Blonk,EuropeanJournalofPain,2010,14,466-472和Fanta,EuropeanJournalofClinicalPharmacology,2015,71,441-447)。氯胺酮以由市售可注射制剂制备的口服溶液(1或10％氯胺酮的水溶液)形式施用。还报道了氯胺酮的固体剂型(Yanagihara,Biopharmaceutics&DrugDisposition,2003,24,37-43)，其在人体内的药代动力学类似于口服施用的糖浆制剂。此外，Salama等人,WO2014020155和Chong2009,ClinicalDrugInvestigation,29(5),317-324已经公开了氯胺酮的口服和舌下制剂。因此，仍然需要更方便、有效、可控的口服氯胺酮和氯胺酮样产品，其模拟氯胺酮IV治疗如下病状的结果，如疼痛、抑郁、创伤性脑损伤、中风、癫痫、酒精依赖、瑞特病或阿尔茨海默氏病。
技术实现思路
本公开提供式I化合物或其药学上可接受的盐：其中D是氘，并且每个氘的氘富集度不少于约10％。本公开还提供式II化合物：其中D是氘；并且每个氘的氘富集度不少于约10％。本公开提供如下组合物，其包含式I和/或II的化合物或其药学上可接受的盐。还提供如下药物组合物，其包含式I和/或II的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体。本公开提供使用本文所述的化合物和组合物用于治疗、预防或改善如下病症的一种或多种症状的方法，所述病症包括(但不限于)酒精依赖、阿尔茨海默氏病、焦虑、哮喘谱系障碍、孤独症、双相障碍、延髓功能抑制、灼伤、糖尿病性神经病、运动障碍、癫痫、纤维肌痛、缺血性疼痛、炎症、强迫症、重度抑郁症、如伤害性疼痛或神经性疼痛的疼痛、阿片样物质耐受性、幻肢、创伤后应激综合征、假性延髓作用、瑞特综合征、难治性抑郁、精神分裂症、败血症、中风、自杀行为、耳鸣、创伤性脑损伤、治疗抗性抑郁或与遗传性病症相关的抑郁等。还提供式I和/或II的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗病症。还提供式I和/或II的化合物或其药学上可接受的盐，其用于制备供治疗病症用的药剂。在化合物或用途的另一个实施方式中，病症包括(但不限于)氯胺酮反应性病症，例如酒精依赖、阿尔茨海默氏病、焦虑、哮喘谱系障碍、孤独症、双相障碍、延髓功能抑制、灼伤、糖尿病性神经病、运动障碍、癫痫、纤维肌痛、缺血性疼痛、炎症、强迫症、疼痛、重度抑郁症、如伤害性疼痛或神经性疼痛的疼痛、阿片样物质耐受性、幻肢、创伤后应激综合征、假性延髓作用、瑞特综合征、难治性抑郁、精神分裂症、败血症、中风、自杀行为、耳鸣、创伤性脑损伤、治疗抗性抑郁或与遗传性病症相关的抑郁等。附图说明图1显示了在指定溶液pH和时间点下，实施例1化合物在磷酸盐缓冲盐水中的稳定性。图2显示以60mg/kg向大鼠口服施用后，本公开的S-氯胺酮和氘代d2-S-氯胺酮化合物的血浆浓度时间曲线。图3显示以60mg/kg向大鼠口服施用S-氯胺酮和氘代d2-S-氯胺酮化合物后去甲氯胺酮的血浆浓度时间曲线。图4显示以60mg/kg向大鼠口服施用S-氯胺酮和氘代d2-S-氯胺酮化合物后6-OH-去甲氯胺酮的血浆浓度时间曲线。具体实施方式为了便于理解本文所述的公开内容，下面定义了许多术语。通常，本文所用的命名法和本文所述的有机化学、药物化学和药理学中的实验室程序是本领域中公知且常用的那些。除非另外定义，否则本文使用的所有技术和科学术语通常具有与本公开所属领域中通常理解相同的含义。如果对于本文使用的术语存在多个定义，则除非另外说明，否则以本章节中的定义为准。除非另外特别定义，否则本公开中提及氯胺酮应理解为是指外消旋氯胺酮和/或其单独对映体S-(艾氯胺酮)或R-氯胺酮。如本文所用，“去甲氯胺酮”或“N-去甲基氯胺酮”可互换使用并具有以下结构。去甲氯胺酮是氯胺酮的活性代谢物。去甲氯胺酮。本文所述的“羟基去甲氯胺酮”是指具有以下结构的6-羟基去甲氯胺酮以及其四种立体异构体。羟基去甲氯胺酮是氯胺酮的代谢物。羟基去甲氯胺酮。除非另外特别陈述，否则如本文所用的单数形式“一”、“一个”和“该”可以指多个物品。术语“受试者”是指动物，包括(但不限于)灵长类动物(例如人类、猴子、黑猩猩、大猩猩等)、啮齿动物(例如大鼠、小鼠、沙鼠、仓鼠、白鼬等)、兔类动物、猪类(例如猪、小型猪)、马、犬、猫等。术语“受试者”和“患者”在本文中提及例如哺乳动物受试者(如人类患者)时可互换使用。术语“治疗”旨在包括改善、预防、减轻或消除病症；或减轻、预防或消除与该病症相关的一种或多种症状；和/或预防、减轻或根除疾病本身的病因，即，使临床症状不会在可能易患该疾病但尚未经历或显示该疾病的症状的哺乳动物中显著产生。这可以包括改善受试者执行日常生活活动、执行家务、管理财务和/或执行职业的能力或降低受试者所需的护理水平。治疗可以包括症状改善至少20％、30％、50％、80％、90％或100％。与特定疾病相关的症状取决于手头的特定病症。例如，在瑞特综合征中，症状可以是以下中的任一种：获得行动技能延迟、部分或完全丧失，如运动协调如坐、爬和/或走的能力延迟或减少；步态异常、共济失调、失用、肌肉无力、痉挛、僵硬；步态启动受损；肌肉张力异常；张力减本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种式I化合物，或其药学上可接受的盐：

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.04.11 US 62/320,9141.一种式I化合物，或其药学上可接受的盐：其中：D是氘；并且每个氘具有不少于约10％的氘富集度。2.根据权利要求1所述的化合物，其中至少一个氘具有不少于约20％的氘富集度。3.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中至少一个氘具有不少于约50％的氘富集度。4.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中至少一个氘具有不少于约90％的氘富集度。5.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中至少一个氘具有不少于约98％的氘富集度。6.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，该化合物为：或其药学上可接受的盐。7.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物，该化合物为：或其药学上可接受的盐。8.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物，该化合物为以下物质的混合物：或其药学上可接受的盐和或其药学上可接受的盐。9.根据权利要求1至8中任一项所述的化合物，其中所述药学上可接受的盐是DCl盐或HCl盐。10.根据权利要求6所述的化合物，其为：11.根据权利要求7所述的化合物，其为：12.根据权利要求6所述的化合物，其为：13.根据权利要求7所述的化合物，其为：14.一种药物组合物，其包含根据权利要求1至13中任一项所述的化合物和药学上可接受的赋形剂。15.根据权利要求14所述的药物组合物，其被配制用于口服、经皮、静脉内、鼻内或直肠施用。16.根据权利要求14或15所述的药物组合物，其被配制用于口服施用。17.根据权利要求14至16中任一项所述的药物组合物，其为口服抗滥用制剂。18.一种用于治疗、预防或改善受试者的病症的一种或多种症状的方法，其中所述病症为有需要的受试者的酒精依赖、阿尔茨海默氏病、焦虑、哮喘谱系障碍、孤独症、双相障碍、延髓功能抑制、灼伤、糖尿病性神经病、运动障碍、癫痫、纤维肌痛、缺血性疼痛、炎症、强迫症、疼痛、重度抑郁症、如伤害性疼痛或神经性疼痛的疼痛、阿片样物质耐受...

【专利技术属性】
技术研发人员：C·张，王以，拉尔夫·洛费尔，
申请(专利权)人：克雷西奥生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：以色列,IL