用于眼科配制品的药物包装制造技术

披露了例如注射器、药筒或小瓶等药物包装中的眼科药物的液体配制品，所述药物包装部分或全部由热塑性聚合物制成，在内部涂覆有衔接涂层或层、阻隔涂层或层、pH保护涂层或层、以及任选的润滑涂层或层。

Drug packaging for ophthalmic preparations

Liquid preparations of ophthalmic drugs in pharmaceutical packaging, such as syringes, cartridges or vials, are disclosed. The drug packaging is partially or wholly made of thermoplastic polymers and is internally coated with a cohesive coating or layer, a barrier coating or layer, a pH protective coating or layer, and an optional lubricating coating or layer.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于眼科配制品的药物包装本申请要求在2015年11月18日提交的美国临时专利申请序列号62/257,208的优先权。将序列号62/257,208以及以下每个专利申请的整个说明书和所有附图通过引用结合在此以提供披露的连续性：2013年3月11日提交的美国临时申请61/776,733和2013年3月15日提交的61/800,746；美国专利号7,985,188；2014年3月11日提交的PCT申请PCT/US14/23813；以及公开的PCT公开申请WO2014085348(A2)、WO2014164928(A1)、WO2014/005728A1和WO2015/071,348。将这些申请中的每一个的整个说明书和所有附图通过引用结合在此以提供披露的连续性。
本专利技术总体上涉及用于玻璃体内注射(将药物注射到眼睛的玻璃体中)的在预填充药物包装(例如预填充注射器)中的VEGF拮抗剂的液体配制品。这样的药物包装适用于药物(例如VEGF拮抗剂，例如兰尼单抗、阿柏西普或贝伐单抗)的液体配制品的储存和玻璃体内给予。
技术介绍
眼部疾病如年龄相关性黄斑变性和糖尿病性黄斑水肿是由眼内血管的不受控制的生长引起的。因此，治疗这些和类似疾病的一种选择是抑制眼内血管生成。由于VEGF是刺激血管生成的关键因素，因此它是下调血管生成的有吸引力的靶标。针对这些和其他眼部疾病的许多治疗需要玻璃体内注射液体药物配制品。术语“玻璃体内注射”是指其中物质直接注射入眼内的药物组合物的给予。更具体地说，将所述物质注射到玻璃状液(也称为玻璃体(vitreousbody)或简称玻璃体(vitreous)中，所述玻璃状液是填充人和其他脊椎动物的眼球的晶状体和视网膜之间的空间的透明凝胶。WO2014005728A1披露了含有VEGF拮抗剂的预填充注射器；所述注射器具有较低的硅油含量。此文件的整个披露内容集中在玻璃注射器的使用上，并因此传授注射器内必须存在少量的硅油。目前，(兰尼单抗注射剂)是美国和欧洲批准的用于玻璃体内注射(例如用于治疗糖尿病性黄斑水肿)的药物。它可以以玻璃小瓶包装获得。最近，欧洲药品管理局(EMA)已批准了预填充的兰尼单抗注射器。所述注射器筒体由硼硅酸盐玻璃组成，所述硼硅酸盐玻璃用硅水包油乳液喷涂并随后热固定(所谓的“烘干硅酮”)(Clunas等人在2014年3月20日-23日的第五届世界眼科学争议大会(WorldCongressonControversiesinOphthalmology)上的海报展示；Michaud等人在2014年ARVO年会上的海报展示)。与小瓶和单独提供的注射器相比，预填充注射器具有许多益处，例如改进的便利性、可购性、准确性、无菌性和安全性。预填充注射器的使用导致更高的剂量精确度，导致降低从小瓶抽取药物时可能发生的针刺伤的可能性，导致预先测量的剂量从而减少由于需要重构和/或将药物抽入注射器所致的配量错误，以及导致较少的注射器过度填充从而通过使药物浪费最小化来帮助降低成本。传统玻璃药物包装(包括预填充注射器)在制造、填充操作、运送以及使用过程中易于破裂或降解，这意味着玻璃微粒可能进入药物。此外，玻璃预填充注射器已经用硅酮处理，过程通常称为硅化，以使封闭件能够在玻璃筒体内正确移动，并从而允许有效和精确的药物递送。传统玻璃药物包装的硅化已被用于促进封闭件插入包装中，或使柱塞通过注射器前进以分配药物。然而，硅化可能导致硅酮颗粒进入药物。无论是使用传统的硅油涂层还是烘干硅酮涂层，都会观察到此问题。而且，玻璃注射器如批准的兰尼单抗预填充注射器与塑料注射器相比具有相对较大的重量。当玻璃体内给予药物时，使得颗粒引入眼睛玻璃体(这可能被视为飞蚊症或以其他方式干扰患者的视力)最小化是极其重要的。限制用于玻璃体内注射的配制品中颗粒的量和尺寸的标准(例如USP789或Ph.Eur5.7.1)是严格的。尽管如此，已经表明，在玻璃体内给予VEGF拮抗剂之后，玻璃体腔中出现硅酮液滴，并且假设硅酮源自用于注射的针和注射器(Bakri和Ekdawi(2008)Retina[视网膜]28:996-1001)。此外，将固定针附接到玻璃注射器所需的胶可能会导致杂质或蛋白质氧化增加(Adler在2011年PDA欧洲关于预填充注射器和注射装置的范围(TheUniverseofPre-FilledSyringesandInjectionDevices)的展示，巴塞尔，2011年11月7日-11日；Markovic在PDA单用途系统研讨会(SingleUseSystemsWorkshop)上的展示，贝塞斯达，2011年6月22日-23日)。此外，在制造玻璃预填充注射器期间，通常使用钨针。已经显示在预填充玻璃注射器中发现的可溶性钨导致蛋白质聚集和蛋白质氧化(Liu等人(2010)PDAJ.Pharm.Sci.Technol.[药物科学技术杂志]64(1):11-19；Seidl等人(2012)Pharm.Res.[药物研究]29:1454-1467)。已经描述了几种非玻璃预填充注射器。WO2011/117878A1披露了聚碳酸酯注射器。WO2009/099641A2披露了环烯烃聚合物注射器。用于玻璃体内注射的预填充注射器通常使用氧化性气体(如环氧乙烷)进行终端灭菌以降低眼睛受微生物感染的风险。由塑料制成的注射器筒体通常尚不适用于终端灭菌，因为塑料可被用于灭菌的气体渗透。进入预填充注射器的气体可能与注射器中含有的药物发生化学反应，并可能因此显著降低药物的稳定性。
技术实现思路
本专利技术的一个方面是在预填充药物包装中的眼科药物，其包含具有内腔的容器、适用于在内腔中进行玻璃体内注射的眼科药物的液体配制品、以及位于内腔中的封闭件(例如柱塞或塞子)。所述容器可以是例如注射器筒体、药筒或小瓶。所述容器具有热塑性壁，所述热塑性壁具有封围内腔的至少一部分的内表面、外表面和在所述壁的内表面和外表面中的至少一个上的涂层组。所述涂层组可以包括衔接涂层或层、阻隔涂层或层、任选地pH保护涂层或层、以及任选地润滑涂层或层。所述衔接涂层或层可以在内表面或外表面上形成。它具有组成SiOxCyHz，其中如通过X射线光电子能谱法(XPS)测量的x是从约0.5至约2.4，如通过XPS测量的y是从约0.6至约3，并且如通过卢瑟福背散射光谱法(RBS)或氢前向散射法(HFS)中的至少一种测量的z是从约2至约9。所述衔接涂层或层具有面向壁的面向表面和背离壁的相对表面。所述阻隔涂层或层具有组成SiOx，其中如通过XPS测量的x是从约1.5至约2.9。所述阻隔涂层或层具有面向衔接涂层或层的相对表面的面向表面和背离衔接涂层或层的相对表面。pH保护涂层或层如果存在的话具有组成SiOxCyHz，其中如通过XPS测量的x是从约0.5至约2.4，如通过XPS测量的y是从约0.6至约3，并且如通过RBS或HFS中的至少一种测量的z是从约2至约9。pH保护涂层或层如果存在的话具有面向阻隔层的相对表面的面向表面和背离阻隔层的相对表面。所述封闭件(例如柱塞或塞子)位于内腔中。它有一个面向液体配制品的正面。本专利技术的另一个方面是包含在密封的外包装中的包含一个或多个如上所标识的预填充药物包装的试剂盒。所述预填充药物包装是无菌的，并本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种在预填充药物包装中的眼科药物，其包含：·容器，例如注射器筒体、药筒或小瓶，所述容器包含热塑性壁，所述热塑性壁具有封围内腔的至少一部分的内表面、外表面和在所述壁的所述内表面和所述外表面中的至少一个上的涂层组，所述涂层组包含：ο所述内表面或所述外表面上的衔接涂层或层，所述衔接涂层或层包含SiOxCyHz，其中如通过X射线光电子能谱法(XPS)测量的x是从约0.5至约2.4，如通过XPS测量的y是从约0.6至约3，并且如通过卢瑟福背散射光谱法(RBS)或氢前向散射法(HFS)中的至少一种测量的z是从约2至约9，所述衔接涂层或层具有面向所述壁的面向表面，所述衔接涂层或层还具有背离所述壁的相对表面；ο具有SiOx的阻隔涂层或层，其中如通过XPS测量的x是从约1.5至约2.9，所述阻隔涂层或层具有面向所述衔接涂层或层的所述相对表面的面向表面和背离所述衔接涂层或层的相对表面；ο任选地，具有SiOxCyHz的pH保护涂层或层，其中如通过XPS测量的x是从约0.5至约2.4，如通过XPS测量的y是从约0.6至约3，并且如通过RBS或HFS中的至少一种测量的z是从约2至约9，所述pH保护涂层或层如果存在的话具有面向所述阻隔层的所述相对表面的面向表面和背离所述阻隔层的相对表面；·在所述内腔内适用于玻璃体内注射的眼科药物的液体配制品；以及·位于所述内腔中的封闭件，例如柱塞或塞子，所述封闭件具有面向所述液体配制品的正面。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.11.18 US 62/257,2081.一种在预填充药物包装中的眼科药物，其包含：·容器，例如注射器筒体、药筒或小瓶，所述容器包含热塑性壁，所述热塑性壁具有封围内腔的至少一部分的内表面、外表面和在所述壁的所述内表面和所述外表面中的至少一个上的涂层组，所述涂层组包含：ο所述内表面或所述外表面上的衔接涂层或层，所述衔接涂层或层包含SiOxCyHz，其中如通过X射线光电子能谱法(XPS)测量的x是从约0.5至约2.4，如通过XPS测量的y是从约0.6至约3，并且如通过卢瑟福背散射光谱法(RBS)或氢前向散射法(HFS)中的至少一种测量的z是从约2至约9，所述衔接涂层或层具有面向所述壁的面向表面，所述衔接涂层或层还具有背离所述壁的相对表面；ο具有SiOx的阻隔涂层或层，其中如通过XPS测量的x是从约1.5至约2.9，所述阻隔涂层或层具有面向所述衔接涂层或层的所述相对表面的面向表面和背离所述衔接涂层或层的相对表面；ο任选地，具有SiOxCyHz的pH保护涂层或层，其中如通过XPS测量的x是从约0.5至约2.4，如通过XPS测量的y是从约0.6至约3，并且如通过RBS或HFS中的至少一种测量的z是从约2至约9，所述pH保护涂层或层如果存在的话具有面向所述阻隔层的所述相对表面的面向表面和背离所述阻隔层的相对表面；·在所述内腔内适用于玻璃体内注射的眼科药物的液体配制品；以及·位于所述内腔中的封闭件，例如柱塞或塞子，所述封闭件具有面向所述液体配制品的正面。2.根据权利要求1所述的在预填充药物包装中的眼科药物，其进一步包含位于所述pH保护涂层或层与所述内腔之间的润滑涂层或层。3.根据前述权利要求中任一项所述的在预填充药物包装中的眼科药物，其中所述润滑涂层或层具有原子比例SiOxCyHz，其中如通过XPS测量的x是从约0.5至约2.4，如通过XPS测量的y是从约0.6至约3，并且如通过RBS或HFS中的至少一种测量的z是从约2至约9。4.根据前述权利要求中任一项所述的在预填充药物包装中的眼科药物，其中所述润滑涂层或层是通过PECVD由有机硅前体制备。5.根据权利要求4所述的在预填充药物包装中的眼科药物，其中所述润滑涂层或层是通过PECVD由作为所述有机硅前体的八甲基环四硅氧烷(OMCTS)制备。6.根据前述权利要求中任一项所述的在预填充药物包装中的眼科药物，其中位于所述内腔中的所述封闭件的所述正面覆盖有含氟聚合物涂层或层，其中所述正面面向所述液体配制品。7.根据权利要求1所述的在预填充药物包装中的眼科药物，其标称最大填充体积为0.2ml至10mL，可替代地为0.2至1.5mL，可替代地为0.5ml至1.0ml，可替代地为0.5ml、1.0ml、3mL或5mL。8.根据前述权利要求1或2中任一项所述的在预填充药物包装中的眼科药物，其中所述柱塞的所述正面具有含氟聚合物表面，任选地模制的含氟聚合物表面或含氟聚合物涂层或层，例如层压的含氟聚合物膜如聚四氟乙烯膜或四氟乙烯与乙烯的共聚物膜或者含氟聚合物涂层。9.根据前述权利要求中任一项所述的在预填充药物包装中的眼科药物，其中适用于玻璃体内注射的所述眼科药物包括VEGF拮抗剂。10.根据权利要求4所述的在预填充药物包装中的眼科药物，其中所述VEGF拮抗剂包括抗VEGF抗体或这种抗体的抗原结合片段。11.根据前述权利要求中任一项所述的在预填充药物包装中的眼科药物，其中适用于玻璃体内注射的眼科药物的所述液体配制品的浓度为1mg至100mg药物活性剂/毫升所述液体配制品(mg/ml)，可替代地为2mg/ml-75mg/ml，可替代地为3mg/ml-50mg/ml，可替代地为5mg/ml至30mg/ml，以及可替代地为6mg/ml或10mg/ml。12.根据前述权利要求中任一项所述的在预填充药物包装中的眼科药物，其中适用于玻璃体内注射的眼科药物的所述液体配制品包含6mg/mL，可替代地10mg/mL的所述眼科药物。13.根据前述权利要求中任一项所述的在预填充药物包装中的眼科药物，其中适用于玻璃体内注射的所述眼科药物进一步包含：·缓冲液，其量可有效提供液体配制品的在约5至约7的范围内的pH；·非离子表面活性剂，其范围为0.005％mg/mL至0.02％mg/mL的完全配制品，可替代地范围为0.007％mg/mL至0.018％mg/mL的完全配制品，可替代地范围为0.008％mg/mL至0.015％mg/mL的完全配制品，可替代地范围为0.009％mg/mL至0.012％mg/mL的完全配制品，可替代地范围为0.009％mg/mL至0.011％mg/mL的完全配制品，可替代地0.01％mg/mL的完全配制品；以及·注射用水。14.根据前述权利要求中任一项所述的在预填充药物包装中的眼科药物，其中适用于玻璃体内注射的所述眼科药物包含在注射用水中的6mg/mL、可替代地10mg/mL的所述药物活性；100mg/mL的α,α-海藻糖二水合物；1.98mg/mLL-组氨酸；以及0.1mg/mL聚山梨酯20。15.根据前述权利要求中任一项所述的在预填充药物包装中的眼科药物，其保质期为至少6个月，可替代地至少12个月，可替代地至少18个月，可替代地24个月，所述保质期在5℃、可替代地25℃的温度下测量。16.根据前述权利要求中任一项所述的在预填充药物包装中的眼科药物，其在所述预填充药物包装的产品接触表面上不含硅油。17.根据前述权利要求中任一项所述的在预填充药物包装中的眼科药物，其在所述预填充药物包装的产品接触表面上不含烘干硅酮。18.根据前述权利要求中任一项所述的在预填充药物包装中的眼科药物，其是包括筒体和柱塞的注射器，所述注射器具有小于或等于10N的柱塞滑动力以在所述内腔中推进所述柱塞。19.根据前述权利要求中任一项所述的在预填充药物包装中的眼科药物，其是包括筒体和柱塞的注射器，所述注射器具有小于或等于15N、任选地小于或等于10N的脱离力以启动所述柱塞在所述内腔中的行进。20.根据前述权利要求中任一项所述的在预填充药物包装中的眼科药物，其中适用于玻璃体内注射的所述眼科药物在填充所述预填充注射器时，可替代地在4℃-8℃储存所述预填充注射器三个月后，可替代地在25℃和60％相对湿度下储存所述预填充注射器三个月后，可替代地在40℃和75％相对湿度下储存所述预填充注射器三个月后，符合2015年11月1日生效的USP789或2015年11月1日生效的Ph.Eur5.7.1或两者的眼科溶液中微粒物质颗粒计数标准。21.根据前述权利要求中任一项所述的在预填充药物包装中的眼科药物，其中所述热塑性壁包含聚烯烃，例如环烯烃聚合物、环烯烃共聚物或聚丙烯；聚酯，例如聚对苯二甲酸乙二醇酯；聚碳酸酯；或这些中任意两种或更多种的任意组合或共聚物，任选地环烯烃聚合物(COP)树脂。22.根据前述权利要求中任一项所述的在预填充药物包装中的眼科药物，其中：·包含SiOxCyHz的所述衔接涂层或层的厚度为在5nm和200nm(纳米)之间、可替代地在5nm和100nm之间、可替代地在5nm和50nm之间、可替代地为约38nm，如通过透射电子显微镜所确定的；·具有SiOx的所述阻隔涂层或层的厚度为从2nm至1000nm、可替代地从4nm至500nm、可替代地在10nm和200nm之间、可替代地从20nm至200nm、可替代地从30nm至100nm、可替代地约55nm，如通过透射电子显微镜所确定的；并且·具有SiOxCyHz的所述pH保护涂层或层如果存在的话具有如通过透射电子显微镜所确定的如下厚度：约10nm和1000nm之间、可替代地从20nm至800nm、可替代地从50nm至600nm、可替代地从100nm至500nm、可替代地从200nm至400nm、可替代地从250nm至350nm、可替代地约270nm、可替代地约570nm。23.根据前述权利要求中任一项所述的在预填充药物包装中的眼科药物，其中，如果存在的话，针对具有SiOxCyHz的所述pH保护涂层或层，如通过XPS测量的x是从约1至约2，如通过XPS测量的y是从约0.6至约1.5，并且如通过RBS或HFS测量的z是从约2至约5。24.根据前述权利要求中任一项所述的在预填充药物包装中的眼科药物，其中，如果存在的话，针对具有SiOxCyHz的所述pH保护涂层或层，如通过XPS测量的x是约1.1，如通过XPS测量的y是约1，并且如通过RBS或HFS测量的z是从约2至约5。25.根据前述权利要求中任一项所述的在预填充药物包装中的眼科药物，其中，具有SiOxCyHz的所述pH保护涂层或层如果存在的话具有如通过X射线反射率(XRR)所确定的如下密度：在1.25g/cm3和1.65g/cm3之间，可替代地在1.35g/cm3和1.55g/cm3之间，可替代地在1.4g/cm3和1.5g/cm3之间，可替代地在1.44g/cm3和1.48g/cm3之间。26.根据前述权利要求中任一项所述的在预填充药物包装中的眼科药物，其中，具有SiOxCyHz的所述pH保护涂层或层如果存在的话具有如下RMS表面粗糙度值(通过AFM所测量)：从约5至约9，可替代地从约6至约8，可替代地从约6.4至约7.8。27.根据前述权利要求中任一项所述的在预填充药物包装中的眼科药物，其中，具有SiOxCyHz的所述pH保护涂层或层如果存在的话具有通过AFM所测量的所述pH保护涂层或层的如下Ra表面粗糙度值：从约4至约6，可替代地从约4.6至约5.8。28.根据前述权利要求中任一项所述的在预填充药物包装中的眼科药物，其中，具有SiOxCyHz的所述pH保护涂层或层如果存在的话具有通过AFM所测量的所述pH保护涂层或层的如下Rmax表面粗糙度值：从约70至约160，可替代地从约84至约142，可替代地从约90至约130。29.根据前述权利要求中任一项所述的在预填充药物包装中的眼科药物，其中，具有SiOxCyHz的所述pH保护涂层或层如果存在的话具有如根据ASTMD7334-08“通过前进接触角测量法测定涂层、基底和颜料的表面润湿性的标准实施规程[StandardPracticeforSurfaceWettabilityofCoatings,SubstratesandPigmentsbyAdvancingContactAngleMeasurement]”通过对pH保护表面上的水滴的测角器角度测量所测量的如下接触角(与蒸馏水)：从90°至110°，可替代地从80°至120°，可替代地从70°至130°。30.根据前述权利要求中任一项所述的在预填充药物包装中的眼科药物，其中，具有SiOxCyHz的所述pH保护涂层或层如果存在的话具有FTIR吸收光谱，所述FTIR吸收光谱具有在以下两项之间的大于0.75至1.7、可替代地在0.9和1.5之间、可替代地在1.1和1.3之间的比率：通常位于约1000cm-1和1040cm-1之间的Si-O-Si对称伸缩峰的最大振幅，和通常位于约1060cm-1和约1100cm-1之间的Si-O-Si不对称伸缩峰的最大振幅。31.根据前述权利要求中任一项所述的...

【专利技术属性】
技术研发人员：C·韦卡特，M·S·贝内特，JP·吉劳德，
申请(专利权)人：SIO二医药产品公司，
类型：发明
国别省市：美国,US