一种地佐辛注射液组合物制造技术

本发明专利技术属于药物制剂技术领域，具体涉及一种地佐辛注射液组合物。所述地佐辛注射液组合物每毫升的组成为：地佐辛10～25mg、L‑半胱氨酸盐酸盐1～15mg、乳酸5～15mg、丙二醇200～250mg、氢氧化钠，以及余量的氮气饱和注射用水；其中，氢氧化钠的用量为采用50～70体积％氮气饱和注射用水溶解地佐辛、L‑半胱氨酸盐酸盐、乳酸和丙二醇得到溶液A，然后用2重量％～5重量％氢氧化钠水溶液调节溶液A的pH值至4.0～5.0的用量。本发明专利技术地佐辛注射液组合物质量稳定，适合在不同地区、不同气候条件下应用，同时其制备方法简单，工艺稳定。

【技术实现步骤摘要】
一种地佐辛注射液组合物
本专利技术属于药物制剂
，具体涉及一种地佐辛注射液组合物。
技术介绍
地佐辛是一种强效阿片类镇痛药物，主要用于需要阿片类药物镇痛的各种术后中重度疼痛、内脏绞痛、癌痛等，和其它给药方式镇痛效果不佳或镇痛过程中副作用大的患者。由于其呼吸抑制和药物依赖的发生率较低，地佐辛为国家新批准的第二类精神类药品，不列入我国麻醉药品管理。地佐辛作为一种新型的镇痛药，主要通过激动κ受体产生镇痛作用，镇痛效果强，在人体内吸收、分布迅速，表观分布容积大、半衰期长、清除慢；对μ受体具有激动和拮抗双重作用，使呼吸抑制和成瘾的发生率降低，且对δ受体活性极弱，不产生烦躁焦虑感，故而相关副作用较少，成为在临床上具有良好发展前景的药物。目前，国内上市的地佐辛注射剂规格为1mL:5mg，其说明书用法用量为：肌注，推荐成人单剂量为5～20mg，但临床研究中的初剂量为10mg。应根据病人的体重、年龄、疼痛程度、身体状况及服用其它药物的情况调节剂量。必要时每隔3～6小时给药一次，最高剂量20mg/次,一天最多不超过120mg/天。静注，初剂量为5mg，以后2.5～10mg/2～4小时。在临床使用时，单次用量往往为2～4支，而在麻醉科术后镇痛使用时，患者通常需要用到4支至10支1ml：5mg的地佐辛。护士在将多支1ml：5mg的地佐辛稀释到生理盐水中时，容易出现微生物污染以及配置失误。因此高浓度的地佐辛注射液可方便配制，减轻护士工作量，降低人为操作带来的失误和潜在的微生物污染风险。此外，由于地佐辛注射液易被氧化，且在高温灭菌时易降解，因而需要添加焦亚硫酸钠作为抗氧化剂，但是硫酸盐对于某些易感者可能引起致命性过敏反应和严重哮喘，存在一定的安全隐患。为此，专利文献CN104523584A公开了一种高浓度的地佐辛注射剂，该注射剂添加了氯化钠，提高了注射液的稳定性，使药液能够承受热压灭菌过程中121℃的高温，并在贮存过程中，降解物A和B及其他未知降解杂质也得到很好的控制。然而，在研究中本专利技术人发现，即使在丙二醇(起到助溶、稳定和抗冻的作用)含量较高的情况下，该注射剂在低温10℃以下容易有结晶析出，特别是当地佐辛含量高于15mg/mL时，对光检查可见瓶底有较多的结晶，虽然当温度升高后注射剂可恢复澄明，且相关指标仍符合要求，但是在寒冷的冬天里应用该注射剂时，会给医护人员造成极大不便。因此，需要对该注射剂进行改进，以解决其在低温时出现结晶的问题。
技术实现思路
为了解决现有地佐辛注射剂于低温下析出结晶的问题，本专利技术提供了一种地佐辛注射液组合物，该注射液以L-半胱氨酸盐酸盐、乳酸、丙二醇和氢氧化钠作为辅料，有效提高了高浓度地佐辛溶液的低温稳定性。本专利技术提供的地佐辛注射液组合物，每毫升的组成为：地佐辛10～25mg、L-半胱氨酸盐酸盐1～15mg、乳酸5～15mg、丙二醇200～250mg、氢氧化钠，以及余量的氮气饱和注射用水；其中，氢氧化钠的用量为采用50～70体积％氮气饱和注射用水溶解地佐辛、L-半胱氨酸盐酸盐、乳酸和丙二醇得到溶液A，然后用2重量％～5重量％氢氧化钠水溶液调节溶液A的pH值至4.0～5.0的氢氧化钠的用量。优选地，所述地佐辛注射液组合物每毫升的组成为：地佐辛15～25mg、L-半胱氨酸盐酸盐2～10mg、乳酸5～10mg、丙二醇200～220mg、氢氧化钠，以及余量的氮气饱和注射用水；其中，氢氧化钠的用量为采用50～70体积％氮气饱和注射用水溶解地佐辛、L-半胱氨酸盐酸盐、乳酸和丙二醇得到溶液A，然后用2重量％～5重量％氢氧化钠水溶液调节溶液A的pH值至4.0～5.0的氢氧化钠的用量。更优选地，所述地佐辛注射液组合物每毫升的组成为：地佐辛15mg、L-半胱氨酸盐酸盐3mg、乳酸7.0mg、丙二醇200mg、氢氧化钠，以及余量的氮气饱和注射用水；其中，氢氧化钠的用量为采用50～70体积％氮气饱和注射用水溶解地佐辛、L-半胱氨酸盐酸盐、乳酸和丙二醇得到溶液A，然后用2重量％～5重量％氢氧化钠水溶液调节溶液A的pH值至4.0的氢氧化钠的用量再优选地，地佐辛20mg、L-半胱氨酸盐酸盐5mg、乳酸7.1mg、丙二醇210mg、氢氧化钠，以及余量的氮气饱和注射用水；其中，氢氧化钠的用量为采用50～70体积％氮气饱和注射用水溶解地佐辛、L-半胱氨酸盐酸盐、乳酸和丙二醇得到溶液A，然后用2重量％～5重量％氢氧化钠水溶液调节溶液A的pH值至4.5的氢氧化钠的用量。又优选地，所述地佐辛注射液组合物每毫升的组成为：地佐辛25mg、L-半胱氨酸盐酸盐6mg、乳酸8.7mg、丙二醇210mg、氢氧化钠，以及余量的氮气饱和注射用水；其中，氢氧化钠的用量为采用50～70体积％氮气饱和注射用水溶解地佐辛、L-半胱氨酸盐酸盐、乳酸和丙二醇得到溶液A，然后用2重量％～5重量％氢氧化钠水溶液调节溶液A的pH值至4.5的氢氧化钠的用量。优选地，所述L-半胱氨酸盐酸盐为L-半胱氨酸盐酸盐无水物(CAS号：52-89-1)或L-半胱氨酸盐酸盐一水合物(CAS号：7048-04-6)。L-半胱氨酸盐酸盐可作为助溶剂、稳定剂应用于注射剂中，而本专利技术人惊奇地发现，在现有地佐辛注射剂的基础上添加L-半胱氨酸盐酸盐，同时在降低丙二醇用量的情况下，能有效提高高浓度地佐辛溶液的低温稳定性，使其在低温10℃以下无结晶析出，并且在不添加氯化钠的情况下，本专利技术地佐辛注射液组合物也能够承受热压灭菌过程中121℃的高温，并在贮存过程中，降解物A和B及其他未知降解杂质也得到很好的控制。相应地，本专利技术还提供了上述的地佐辛注射液组合物的制备方法，具体包括以下步骤：往50～70体积％氮气饱和注射用水中加入乳酸、地佐辛、丙二醇和L-半胱氨酸盐酸盐，搅拌溶清，得到溶液A，用2重量％～5重量％氢氧化钠水溶液调节溶液A的pH值至4.0～5.0，再用余下体积的氮气饱和注射用水进行定容，接着按总体积的0.1％～0.3％W/V加入药用炭，通过预过滤、除菌过滤器进行过滤，最后分装于安瓿瓶中，充氮，熔封，置于热压灭菌柜中灭菌，得到地佐辛注射液组合物。进一步地，所述灭菌的条件为121℃，15min。因此，与现有技术相比，本专利技术的优势在于：(1)本专利技术地佐辛注射液组合物添加了L-半胱氨酸盐酸盐，有效提高了高浓度地佐辛注射剂的高低温稳定性，同时降低了丙二醇的含量，减轻了丙二醇带来的溶血风险，有利于地佐辛注射液组合物的推广和应用；(2)本专利技术地佐辛注射液组合物质量稳定，适合在不同地区、不同气候条件下应用，同时其制备方法简单，工艺稳定，可规模化生产。具体实施方式下面通过具体实施例对本专利技术做进一步的详细说明。实施例1、本专利技术地佐辛注射液组合物处方：1000支用量制备方法：往50体积％氮气饱和注射用水中加入乳酸、地佐辛、丙二醇和L-半胱氨酸盐酸盐，搅拌溶清，得到溶液A，用2重量％氢氧化钠水溶液调节溶液A的pH值至4.0，再用余下50体积％氮气饱和注射用水进行定容，接着按总体积的0.1％W/V加入药用炭，通过预过滤、除菌过滤器进行过滤，最后分装于安瓿瓶中，充氮，熔封，置于热压灭菌柜中，于121℃下灭菌15min，得到地佐辛注射液组合物。实施例2、本专利技术地佐辛注射液组合物处方：1000支用量原辅料含量(g)地佐辛1本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种地佐辛注射液组合物，其特征在于，每毫升的组成为：地佐辛10～25mg、L‑半胱氨酸盐酸盐1～15mg、乳酸5～15mg、丙二醇200～250mg、氢氧化钠，以及余量的氮气饱和注射用水；其中，氢氧化钠的用量为采用50～70体积％氮气饱和注射用水溶解地佐辛、L‑半胱氨酸盐酸盐、乳酸和丙二醇得到溶液A，然后用2重量％～5重量％氢氧化钠水溶液调节溶液A的pH值至4.0～5.0的用量。

【技术特征摘要】
1.一种地佐辛注射液组合物，其特征在于，每毫升的组成为：地佐辛10～25mg、L-半胱氨酸盐酸盐1～15mg、乳酸5～15mg、丙二醇200～250mg、氢氧化钠，以及余量的氮气饱和注射用水；其中，氢氧化钠的用量为采用50～70体积％氮气饱和注射用水溶解地佐辛、L-半胱氨酸盐酸盐、乳酸和丙二醇得到溶液A，然后用2重量％～5重量％氢氧化钠水溶液调节溶液A的pH值至4.0～5.0的用量。2.根据权利要求1所述的地佐辛注射液组合物，其特征在于，每毫升的组成为：地佐辛15～25mg、L-半胱氨酸盐酸盐2～10mg、乳酸5～10mg、丙二醇200～220mg、氢氧化钠，以及余量的氮气饱和注射用水；其中，氢氧化钠的用量为采用50～70体积％氮气饱和注射用水溶解地佐辛、L-半胱氨酸盐酸盐、乳酸和丙二醇得到溶液A，然后用2重量％～5重量％氢氧化钠水溶液调节溶液A的pH值至4.0～5.0的用量。3.根据权利要求1所述的地佐辛注射液组合物，其特征在于，每毫升的组成为：地佐辛15mg、L-半胱氨酸盐酸盐3mg、乳酸7.0mg、丙二醇200mg、氢氧化钠，以及余量的氮气饱和注射用水；其中，氢氧化钠的用量为采用50～70体积％氮气饱和注射用水溶解地佐辛、L-半胱氨酸盐酸盐、乳酸和丙二醇得到溶液A，然后用2重量％～5重量％氢氧化钠水溶液调节溶液A的pH值至4.0的用量。4.根据权利要求1所述的地佐辛注射液组合物，其特征在于，每毫升的组成为：地佐辛20mg、L-半胱氨酸盐酸盐5mg、乳酸7.1mg、丙二醇210m...

【专利技术属性】
技术研发人员：高悦译，刘恩桂，陈新颖，
申请(专利权)人：广州市力鑫药业有限公司，
类型：发明
国别省市：广东,44