一种地夸磷索钠滴眼液及其制备方法技术

本发明专利技术提供了一种不含经典防腐剂的地夸磷索钠滴眼液及其制备方法，属医药制剂技术领域。本发明专利技术解决了地夸磷索钠滴眼液作为干眼症的长期用药而导致眼睛的诸多不良反应等副作用。本发明专利技术滴眼液对眼睛几乎无刺激性，同时本品性质稳定。

【技术实现步骤摘要】
一种地夸磷索钠滴眼液及其制备方法
本专利技术属于医药制剂
，具体涉及一种地夸磷索钠滴眼液及其制备方法。
技术介绍
地夸磷索钠滴眼液是参天制药公司和Inspire制药公司联合开发的产品(商品名：Diquas®)，用于治疗干眼病，2010年在日本上市。中国于2017年10月20日批准了参天制药生产的地夸磷索钠滴眼液上市（商品名：丽爱思®）。Diquas®是全球获准上市的首个P2Y2受体激动剂滴眼液，以新作用机制治疗干眼病：通过促进水和黏蛋白分泌改善干眼病症状，使泪膜更接近正常状态。在日本的临床研究中，未发现严重的眼部和全身性不良反映。本品耐受性好，故可用于长期治疗干眼病症状。市售Diquas®说明书中记载该滴眼液的添加剂为磷酸氢钠水合物（缓冲剂）、EDTA-2Na（稳定剂）、氯化钠与氯化钾（等渗剂）以及葡萄糖酸氯己定（防腐剂）。中国进口的地夸磷索钠滴眼液（商品名：丽爱思®）说明书中记载的添加剂为磷酸氢钠水合物（缓冲剂）、氯化钠与氯化钾（等渗剂）以及苯扎氯胺（防腐剂）。说明书记载本滴眼液的用法用量为一次1～2滴，一日6次，在655患者试验记录中，发现不良反应（包括临床检查值异常在内）155例(23.7%)。主要不良反应为眼刺激感44件（6.7%）、分泌物31件(4.7%)、结膜充血24件(3.7%)、眼痛18件（2.7%）、瘙痒感16件(2.4％)、异物感14件(2.1％)、眼不适感7件(1.1％)等。（批准时）发现不良反应时，应采取停药等妥善的处置。文献：中国药品标准，2014，15（1）:12～15、Ophthalmologe，2012，9（11）:1064～1070、BrJOphthalmol，2014，98（7）:926～931报道，眼用制剂中的抑菌剂对眼组织具有刺激性，甚至会造成眼组织损伤。而且对于需要频繁给药的滴眼剂等制剂，抑菌剂会随着给药次数的增加在眼组织处逐渐累积，从而对眼睛造成较大的伤害。苯扎氯铵是目前应用最多的一种抑菌剂，文献ClinOphthalmol，2016，10:331～336报道，超过70%的眼科制剂以苯扎氯铵为抑菌剂。苯扎氯铵等抑菌剂会破坏泪液膜，损伤眼表上皮细胞，这种损伤作用会随着用药时间的延长而加剧，对于患有青光眼和干眼病等需要长期用药的患者，使用含有抑菌剂的滴眼剂可能会对他们的眼组织造成“二次”伤害（文献：ExpertRevOphthalmol，2009，4（1）：59～64）。壳聚糖是一种阳离子聚合物，具有生物相容性和可生物降解的性质。其结构中的氨基带有正电荷，能与黏蛋白的唾液酸残基带有的负电荷形成氢键或发生离子相互作用，促进角膜渗透。进一步的研究证实壳聚糖与黏蛋白的结合有助于打开角膜上皮细胞间的紧密连接，促进药物对角膜的渗透。现有技术文献报道中，东莞解石医药的专利文献CN108403625公开了一种含有螯合剂的地夸磷索钠滴眼液，所解决的技术是地夸磷索钠滴眼液中的析出问题；参天制药公司的专利文献CN1228053公开了含有二尿苷磷酸的滴眼液，所解决的技术是使用了有效浓度的防腐剂苯扎氯胺；参天制药公司的专利文献CN103282039公开了含有地夸磷索的滴眼液及其制备方法，所解决的技术是使用螯合剂EDTA-2Na等类似物抑制滴眼液不溶性析出物的产生。迄今为止，还没有报道不通过使用毒性的季铵盐类防腐剂（如苯扎氯胺、葡萄糖酸氯己定）和毒性控制的螯合剂如EDTA-2Na而得到能够保持足够的抑菌效能和稳定性的地夸磷索钠滴眼液产品。鉴于上述原因，仍希望提供可以更好地缓解干眼症状的滴眼液，而且该滴眼液使用安全、方便、持续时间更长。具体而言，非常希望研制出给药次数更少、抑菌效能更高、稳定性更好的滴眼液，更有效地治疗干眼症状。
技术实现思路
技术问题鉴于上述问题，本专利技术的一个目的在于将地夸磷索钠与不含有防腐剂苯扎氯胺或葡萄糖酸氯己定以及不含有乙二胺四乙酸盐类螯合剂而提供具有足够保存效能和稳定性的一种地夸磷索钠滴眼液。本专利技术的另一目的在于提供这种地夸磷索钠滴眼液的制备方法。本专利技术的又一目的在于提供这种地夸磷索钠滴眼液在制备干眼症药物中的运用。解决问题的手段鉴于上述问题，本专利技术人对上述滴眼液进行潜心研究，配制并探讨多种滴眼液常用添加剂的地夸磷索钠滴眼液，结果令人惊奇地发现，通过使用壳聚糖高分子化合物作为部分增稠剂兼作抑菌剂，通过硼酸作为pH调节剂兼作杀菌剂和硼砂组成缓冲对和等渗系统，非常令人称奇地制得了一种新的地夸磷索钠滴眼液，该滴眼液能够提供一种刺激性、稳定性比现有滴眼液更优异的滴眼液。目前，国内外上市的眼用制剂大多为多剂量包装，制剂在生产、贮藏、运输、使用过程中易受到微生物污染。因此，为了最大限度地减少眼用制剂的污染概率，一般需在组方中加入抑菌剂，预防使用过程中微生物的污染。抑菌剂在眼用制剂的有效期内必须保证足够的效力。同时，为减少其在使用过程中的污染，英国及欧洲药典（BP及EP）规定眼用制剂开启后使用时限不得过4周。抑菌剂根据化学结构和性质通常分为以下几类：季胺盐类，如苯扎氯胺、苯扎溴胺等阳离子表面活性剂；有机汞类，如硫柳汞、醋酸苯汞；醇类,，如三氯叔丁醇、苯甲醇等；对羟基苯甲酸酯类，羟苯乙酯、羟苯甲酯等；酸及其盐类，山梨酸等；脒类，醋酸氯己定等。理想的抑菌剂应具有以下特点：具有广谱的抑菌活性，在一定的范围内具有有效抑菌活性；起效迅速；自身理化性质稳定，可长期保持抑菌能力；与制剂中的其他组分及包装材料具有良好的相容性；不影响药物的药理毒理性质；不影响产品质量；使用浓度范围内安全无毒，无刺激性。理想的状况是，使用一种抑菌剂即可达到以上效果，不但降低成本，又可降低产品刺激性和潜在毒性，同时也降低了处方组分间配伍禁忌的风险。目前很难找到同时满足以上条件的抑菌剂，因此，在具体制剂处方设计时，选择可尽可能多地满足以上要求的抑菌剂。然而，抑菌剂对眼表损害已逐渐引起临床医师和药物研发人员的关注。许多科研人员研究表明，苯扎氯按浓度即使在0.001%以下，如果经常使用或超过30min长时间的使用，可以引起角膜上皮细胞功能障碍，破坏角膜上皮的屏障。正确选择、合理使用抑菌剂是保证眼用制剂安全性、稳定性、有效性的关键因素之一。眼用制剂中，由于主药、缓冲体系各不相同，不同产品需选择不同的抑菌剂及适当的浓度，使之产生良好的抑菌效力，并且在整个贮藏和消费者使用过程中保持效力，同时最大限度地降低抑菌剂对眼睛的伤害。在实际处方筛选中，可依据的实验方法及要求，选择不同的抑菌剂系统。通过抑菌效力测定实验，确定抑菌剂的类型及最低有效浓度。抑菌剂研究贯穿到产品处方设计、生产、包装、稳定性考察一直到消费者使用期间。基于上述发现，本申请人尝试了各种配方、各种抑菌剂等一系列研究，这进一步的研究完成了本专利技术。也就是说，本专利技术涉及下述方案：（1）一种地夸磷索钠滴眼液，每1mL中含各组分的重量/体积百分比如下：地夸磷索钠（以无水物计）30%壳聚糖3%～6%硼酸8%～12%硼砂2%～4%纯化水至1mL；（2）如上述（1）所述的一种地夸磷索钠滴眼液，其中pH在7.3～7.8范围内；（3）如上述（1）所述的一种地夸磷索钠滴眼液，其中该滴眼液25℃下的粘度为4mPa·s～11mPa·s范围内；（4）如上述（1）所述的一种地夸磷索钠滴眼本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种地夸磷索钠滴眼液，每1 mL中含各组分的重量/体积百分比如下：地夸磷索钠（以无水物计）        30%壳聚糖                        3%～6%硼酸                          8%～12%硼砂                          2%～4%纯化水                        至1 mL。

【技术特征摘要】
1.一种地夸磷索钠滴眼液，每1mL中含各组分的重量/体积百分比如下：地夸磷索钠（以无水物计）30%壳聚糖3%～6%硼酸8%～12%硼砂2%～4%纯化水至1mL。2.权利要求1所述的一种地夸磷索钠滴眼液，其特征在于：所述滴眼液的pH在7.3～7.8范围内。3.权利要求1所述的一种地夸磷索钠滴眼液，其特征在于：所述滴眼液25℃下的粘度为4mPa·s～11mPa·s范围内。4.权利要求1所述的一种地夸磷索钠滴眼液，其特征在于：所述滴眼液的渗透压为270mO...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈伟翰，黄伟静，李桃英，
申请(专利权)人：广州大光制药有限公司，
类型：发明
国别省市：广东,44