头孢他啶侧链酸活性双酯的制备方法技术

本发明专利技术属于医药中间体合成技术领域，具体的涉及一种头孢他啶侧链酸活性双酯的制备方法。将头孢他啶侧链双酸与二硫化二苯并噻唑加入到二氯甲烷中，滴加长链有机胺，滴加完毕后，向反应液中加入4‑二甲基氨基吡啶，降温滴加亚磷酸三乙酯进行反应；加入N,N‑二甲苯胺和乙腈的混合溶液，反应完毕后，减压回收二氯甲烷，回收完毕，抽滤得到头孢他啶侧链酸活性双酯。本发明专利技术在长链有机胺，4‑二甲基氨基吡啶，N,N‑二甲苯胺三元有机碱复合催化下使头孢他啶侧链双酸与二硫化二苯并噻唑反应得到头孢他啶侧链酸活性双酯，提高了活性双酯的纯度和收率，所得产品纯度达99％以上，收率达83％以上。

【技术实现步骤摘要】
头孢他啶侧链酸活性双酯的制备方法
本专利技术属于医药中间体合成
，具体的涉及一种头孢他啶侧链酸活性双酯的制备方法。
技术介绍
头孢他啶是重要的第三代半合成头孢菌素类抗生素，具有杀菌力强，抗菌谱广，耐酶性能强等特点，因此在临床上应用广泛。头孢他啶侧链酸活性酯合成过程中由于原料头孢他啶侧链酸中含有不可避免的杂质头孢他啶侧链双酸，因此在合成头孢他啶侧链酸活性酯的过程中，头孢他啶侧链酸活性双酯常结晶包杂在产品中，严重影响头孢他啶的质量。头孢他啶侧链酸活性双酯结构如下式所示。杂质研究与控制是把控药品质量风险的重要内容之一，头孢他啶侧链酸活性双酯的合成对头孢他啶质量、药理毒理及临床安全性研究等环节有重要指导作用。目前没有发现专利或者文献中有对头孢他啶侧链酸活性双酯制备的报道。
技术实现思路
本专利技术的目的是克服现有技术的不足，提供一种头孢他啶侧链酸活性双酯的制备方法。该制备方法使用三元有机碱复合催化制备头孢他啶侧链酸活性双酯，通过使用混合溶剂和加料方式控制反应及其结晶速度，提高活性双酯的纯度和收率。本专利技术所述的头孢他啶侧链酸活性双酯的制备方法，具体包括以下步骤：(1)将头孢他啶侧链双酸与二硫化二苯并噻唑加入到二氯甲烷中，滴加长链有机胺，滴加完毕后，向反应液中加入4-二甲基氨基吡啶，降温滴加亚磷酸三乙酯进行反应；(2)向步骤(1)所得溶液中滴加N,N-二甲苯胺和乙腈的混合溶液，反应完毕后，减压回收二氯甲烷，回收完毕，抽滤得到头孢他啶侧链酸活性双酯。其中：步骤(1)中滴加长链有机胺，滴加完毕后，搅拌15-30min，优选20min，向反应液中加入4-二甲基氨基吡啶，然后降温至20-30℃开始滴加亚磷酸三乙酯进行反应，滴加时间1-2h。步骤(2)中所述的减压回收二氯甲烷，回收二氯甲烷的质量占步骤(1)中加入的二氯甲烷质量的50-60％。步骤(2)滴加N,N-二甲苯胺和乙腈的混合溶液，用时20-40min，优选用时30min，滴加完毕保温反应2-3h，反应完毕后，控制温度在25-30℃，用时40-60min减压回收二氯甲烷。步骤(1)中所述的长链有机胺是十二胺或十四胺中的一种。头孢他啶侧链双酸、二硫化二苯并噻唑和亚磷酸三乙酯三者之间的摩尔比为1:2-2.5:2-2.5，头孢他啶侧链双酸、长链有机胺、4-二甲基氨基吡啶和N,N-二甲苯胺四者之间的摩尔比为1:1-1.1:0.5-0.8:1-1.2。二氯甲烷用量为头孢他啶侧链双酸质量的3-4倍，乙腈与二氯甲烷体积比为1:1。作为一个优选的技术方案，本专利技术所述的头孢他啶侧链酸活性双酯的制备方法，具体步骤为：将头孢他啶侧链双酸与二硫化二苯并噻唑加入到二氯甲烷中，室温下，滴加长链有机胺，滴加完后，搅拌20min，继续向反应液中加入4-二甲基氨基吡啶，然后降温至20-30℃开始滴加亚磷酸三乙酯反应，滴加时间为1-2h，滴加完亚磷酸三乙酯，继续在此温度下，滴加N,N-二甲苯胺溶液和乙腈的混合溶液，用时30min，滴加完保温反应2-3h，反应完毕后，控制温度在25-30℃，用时40-60min减压回收50-60％的二氯甲烷，使产品匀速缓慢结晶，回收完毕，抽滤，得到头孢他啶侧链酸活性双酯。头孢他啶侧链双酸易溶于水而不易溶于一般的有机溶剂，因此，头孢他啶侧链双酸与二硫化二苯并噻唑(DM)更难反应，本专利技术将头孢他啶侧链双酸加入到二氯甲烷中，通过滴加长链有机胺，改善侧链双酸溶解度，加入4-二甲基氨基吡啶提高酯缩合催化活性，然后滴加亚磷酸三乙酯反应，滴加完亚磷酸三乙酯，继续滴加N,N-二甲苯胺溶液和乙腈的混合溶液提高副产物巯基苯并噻唑(M)溶解度，反应完毕后，通过控制减压回收二氯甲烷速度，控制产品结晶速率，最后抽滤得到头孢他啶侧链酸活性双酯。本专利技术与现有技术相比，具有以下有益效果：本专利技术在长链有机胺，4-二甲基氨基吡啶，N,N-二甲苯胺三元有机碱复合催化下使头孢他啶侧链双酸与二硫化二苯并噻唑反应得到头孢他啶侧链酸活性双酯，使用二氯甲烷-乙腈混合溶剂和加料方式有效地控制了反应及结晶速度，提高了活性双酯的纯度和收率，所得产品纯度达99％以上，收率达83％以上。具体实施方式以下结合实施例对本专利技术作进一步描述。实施例1在装有回流冷凝管、温度计、机械搅拌的250mL三口瓶中依次加入27.3g头孢他啶侧链双酸，73g二硫化二苯并噻唑，100g二氯甲烷，室温下，滴加十二胺19.4g，滴加完后，搅拌20min，继续向反应液中加入4-二甲基氨基吡啶8.5g，然后降温至20-30℃开始滴加40g亚磷酸三乙酯反应，滴加时间为1.5h，滴加完亚磷酸三乙酯，继续在此温度下，滴加13.3gN,N-二甲苯胺和75mL乙腈的混合溶液，用时30min，滴加完保温反应2.5h，反应完毕后，控制温度在25-30℃，用时60min减压回收60g的二氯甲烷，通过控制二氯甲烷蒸馏速度，控制产品结晶速度，使产品匀速缓慢结晶，回收完毕，抽滤得到头孢他啶侧链酸活性双酯49.8g，纯度>99％，收率87％。实施例2在装有回流冷凝管、温度计、机械搅拌的250mL三口瓶中依次加入27.3g头孢他啶侧链双酸，80g二硫化二苯并噻唑，105g二氯甲烷，室温下，滴加十四胺22.4g，滴加完后，搅拌20min，继续向反应液中加入4-二甲基氨基吡啶7.3g，然后降温至20-30℃开始滴加36.5g亚磷酸三乙酯反应，滴加时间为2h，滴加完亚磷酸三乙酯，继续在此温度下，滴加13.1gN,N-二甲苯胺和80mL乙腈的混合溶液，用时30min，滴加完保温反应2h，反应完毕后，控制温度在25-30℃，用时50min减压回收60g的二氯甲烷，通过控制二氯甲烷蒸馏速度，控制产品结晶速度，使产品匀速缓慢结晶，回收完毕，抽滤得到头孢他啶侧链酸活性双酯47.6g，纯度>99％，收率83％。实施例3在装有回流冷凝管、温度计、机械搅拌的250mL三口瓶中依次加入27.3g头孢他啶侧链双酸，69g二硫化二苯并噻唑，100g二氯甲烷，室温下，滴加十二胺18.5g，滴加完后，搅拌20min，继续向反应液中加入4-二甲基氨基吡啶6.5g，然后降温至20-30℃开始滴加39g亚磷酸三乙酯反应，滴加时间为1h，滴加完亚磷酸三乙酯，继续在此温度下，滴加12.8gN,N-二甲苯胺和75mL乙腈的混合溶液，用时30min，滴加完保温反应2h，反应完毕后，控制温度在25-30℃，用时60min减压回收50g的二氯甲烷，通过控制二氯甲烷蒸馏速度，控制产品结晶速度，使产品匀速缓慢结晶，回收完毕，抽滤得到头孢他啶侧链酸活性双酯48.1g，纯度>99％，收率84％。本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种头孢他啶侧链酸活性双酯的制备方法，其特征在于：具体包括以下步骤：(1)将头孢他啶侧链双酸与二硫化二苯并噻唑加入到二氯甲烷中，滴加长链有机胺，滴加完毕后，向反应液中加入4‑二甲基氨基吡啶，降温滴加亚磷酸三乙酯进行反应；(2)向步骤(1)所得溶液中滴加N,N‑二甲苯胺和乙腈的混合溶液，反应完毕后，减压回收二氯甲烷，回收完毕，抽滤得到头孢他啶侧链酸活性双酯。

【技术特征摘要】
1.一种头孢他啶侧链酸活性双酯的制备方法，其特征在于：具体包括以下步骤：(1)将头孢他啶侧链双酸与二硫化二苯并噻唑加入到二氯甲烷中，滴加长链有机胺，滴加完毕后，向反应液中加入4-二甲基氨基吡啶，降温滴加亚磷酸三乙酯进行反应；(2)向步骤(1)所得溶液中滴加N,N-二甲苯胺和乙腈的混合溶液，反应完毕后，减压回收二氯甲烷，回收完毕，抽滤得到头孢他啶侧链酸活性双酯。2.根据权利要求1所述的头孢他啶侧链酸活性双酯的制备方法，其特征在于：步骤(1)中滴加长链有机胺，滴加完毕后，搅拌15-30min，向反应液中加入4-二甲基氨基吡啶，然后降温至20-30℃开始滴加亚磷酸三乙酯进行反应，滴加时间1-2h。3.根据权利要求1所述的头孢他啶侧链酸活性双酯的制备方法，其特征在于：步骤(2)中所述的减压回收二氯甲烷，回收二氯甲烷的质量占步骤(1)中加入的二氯甲烷质量的50-60％。4.根据权利要求...

【专利技术属性】
技术研发人员：郑庚修，付凯，侯乐伟，蔡会敏，
申请(专利权)人：山东金城医药化工有限公司，
类型：发明
国别省市：山东,37