一种2-[(2-苯并噻唑甲基)硫基]-6-乙氧基苯并噻唑及其中间体的制备方法技术

本发明专利技术提供了一种2‑[(2‑苯并噻唑甲基)硫基]‑6‑乙氧基苯并噻唑的制备方法，包含以下步骤：碱性条件下，在无催化剂或催化剂存在条件下，化合物（

Preparation of 2-[(2- benzothiazole methyl) sulfur based]-6- ethoxy benzothiazole and its intermediates

The invention provides a preparation method of 2 [(2 (benzothiazole methyl) thio] 6 ethoxybenzothiazole, which comprises the following steps: under alkaline conditions, in the presence of no catalyst or catalyst, the compound (

【技术实现步骤摘要】
一种2-[(2-苯并噻唑甲基)硫基]-6-乙氧基苯并噻唑及其中间体的制备方法
本专利技术涉及一种2-[(2-苯并噻唑甲基)硫基]-6-乙氧基苯并噻唑及其中间体的制备方法。
技术介绍
2-[(2-苯并噻唑甲基)硫基]-6-乙氧基苯并噻唑是由以色列和德国的科学家联合开发的AMPK激动剂，其应用在小鼠模型上显示出显著的降血糖活性。数据同时表明，2-[(2-苯并噻唑甲基)硫基]-6-乙氧基苯并噻唑具有潜在的减肥功效。2-[(2-苯并噻唑甲基)硫基]-6-乙氧基苯并噻唑有关2-[(2-苯并噻唑甲基)硫基]-6-乙氧基苯并噻唑的制备方法已有研究报道。2012年，专利US9409904和EP2739612报道了如下路线：上述路线的主要问题如下：1)路线中原料6-乙氧基苯并[d]噻唑-2-硫酚无商业化货源，文献合成报道较少且条件苛刻；2)最后一步文献报道的收率只有35％。3)文献中溶剂用到氯仿，纯化用到柱层析，无法工业化。因此，急需提供一条原辅料廉价易得、操作简便、适于工业化生产的制备2-[(2-苯并噻唑甲基)硫基]-6-乙氧基苯并噻唑的合成路线。
技术实现思路
本专利技术的一个目的是提供一种2-[(2-苯并噻唑甲基)硫基]-6-乙氧基苯并噻唑的制备方法，该方法选择性好、收率高、适合工业化生产。为实现上述技术目的，本专利技术采用以下技术方案：一种2-[(2-苯并噻唑甲基)硫基]-6-乙氧基苯并噻唑的制备方法，包含以下步骤：碱性条件下，在无催化剂或催化剂存在条件下，化合物(II)于一定溶剂中与化合物(III)反应，得到化合物(I)，即2-[(2-苯并噻唑甲基)硫基]-6-乙氧基苯并噻唑，反应路线如下：其中，X为氯、溴或碘。上述反应在碱性条件下进行，所述碱为碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸钾、碳酸铯、碳酸钙、碳酸锂、磷酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化镁、氢氧化钙、叔丁醇镁、叔丁醇钠、叔丁醇钾、甲醇钠、乙醇钠、三乙胺、二乙胺、二甲胺、三甲胺、二异丙基乙基胺、吡啶、4-二甲氨基吡啶、N-甲基吗啉、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯、1,5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯或1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷中的一种或多种，优选为碳酸钠、碳酸钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾、三乙胺、二异丙基乙基胺或4-二甲氨基吡啶中的一种或多种；所述碱与化合物(III)的投料摩尔比为0.9-5：1，优选为1-3：1；化合物(II)与化合物(III)的摩尔投料比0.5-3：1，优选为0.65-1.5：1。所述催化剂为铜、溴化亚酮、氯化亚铜、碘化亚铜或氧化亚铜中的一种或多种；所述催化剂与化合物(III)的投料摩尔比为0.05-2：1，优选为0.1-1：1。所述溶剂选自苯、甲苯、氯苯、二甲苯、异丙苯、乙腈、苯腈、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、2-丁酮、丙酮、1,2-二甲基-2-咪唑酮、二甲亚砜、二甲基砜、环丁砜、六甲基磷酰铵、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二乙基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、吡啶、甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、乙二醇、叔丁醇、叔戊醇、聚乙二醇、乙二醇单甲醚、乙二醇二甲醚、二乙二醇二甲醚、1,2-丙二醇、二乙氧基甲烷、二氧六环、甲基叔丁基醚、异丙醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、正己烷、环己烷、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿或水中的一种或多种；优选为甲苯、乙腈、乙二醇二甲醚、二乙氧基甲烷、二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二乙基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃或水中的一种或多种。所述反应温度选自-78-150℃，优选为0-130℃；反应时间0.5-36小时，优选为1-24小时。一种制备上述化合物(II)的制备方法，包括以下步骤：化合物(IV)于一定溶剂中依次与亚硝化试剂和铜试剂发生亚硝化反应和取代反应，得到化合物(II)，反应路线如下：所述亚硝化试剂/铜试剂为亚硝酸异丙酯/溴化亚铜、亚硝酸异丙酯/氯化亚铜、亚硝酸异丙酯/碘化亚铜、亚硝酸叔丁酯/溴化亚铜、亚硝酸叔丁酯/氯化亚铜、亚硝酸叔丁酯/碘化亚铜、亚硝酸异丁酯/溴化亚铜、亚硝酸异丁酯/氯化亚铜、亚硝酸异丁酯/碘化亚铜、亚硝酸丁酯/溴化亚铜、亚硝酸丁酯/氯化亚铜、亚硝酸丁酯/碘化亚铜、亚硝酸异戊酯/溴化亚铜、亚硝酸异戊酯/氯化亚铜、亚硝酸异戊酯/碘化亚铜、亚硝酸钠或亚硝酸钾中的一种或多种；所述亚硝化试剂与化合物(IV)的投料摩尔比为0.8-5：1，优选为0.9-2：1；所述铜试剂与化合物(IV)的投料摩尔比为0.8-5：1，优选为0.9-1.5：1。所述溶剂选自苯、甲苯、氯苯、二甲苯、异丙苯、乙腈、苯腈、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、2-丁酮、丙酮、1,2-二甲基-2-咪唑酮、二甲亚砜、二甲基砜、环丁砜、六甲基磷酰铵、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二乙基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、吡啶、甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、乙二醇、叔丁醇、叔戊醇、聚乙二醇、乙二醇单甲醚、乙二醇二甲醚、二乙二醇二甲醚、1,2-丙二醇、二乙氧基甲烷、二氧六环、甲基叔丁基醚、异丙醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、正己烷、环己烷、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、盐酸、氢溴酸、氢碘酸或水中的一种或多种；优选为甲苯、乙腈、乙酸异丙酯、乙酸乙酯、N,N-二甲基甲酰胺、二氧六环、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二氯甲烷、盐酸、氢溴酸、氢碘酸或水中的一种或多种。所述反应温度选自-30-150℃，优选为-10-80℃；反应时间0.5-48小时，优选为1-24小时。一种制备上述化合物III的方法，包括以下步骤：化合物(V)于一定溶剂中与硫化试剂反应得到化合物(III)，如以下反应式所示：其中，LG为氯、溴、碘、甲磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基、苯磺酰氧基、三氟乙酰氧基或三氟甲磺酰氧基。所述硫化试剂为硫化钠、硫氢化钠、硫代乙酸钾、硫代乙酸钠、硫脲、或硫代硫酸钠、硫代硫酸钾中的一种或多种；所述硫化试剂与化合物(V)的投料摩尔比为0.8-5：1，优选为0.9-2：1；当硫化试剂为硫代乙酸钾、硫代乙酸钠、硫代硫酸钠或硫代硫酸钾时，中间态需在酸性条件下水解，酸可以是硫酸、盐酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、三氟乙酸等；当硫化试剂为硫脲、硫代乙酸钾或硫代乙酸钠时，中间态需在碱性条件下水解，碱可以是氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、叔丁醇钾、叔丁醇钠等；硫化试剂为硫化钠、硫氢化钠时，取代后得到的是硫醇。所述溶剂选自苯、甲苯、氯苯、二甲苯、异丙苯、乙腈、苯腈、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、2-丁酮、丙酮、1,2-二甲基-2-咪唑酮、二甲亚砜、二甲基砜、环丁砜、六甲基磷酰铵、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二乙基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、吡啶、甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、乙二醇、叔丁醇、叔戊醇、聚乙二醇、乙二醇单甲醚、乙二醇二甲醚、二乙二醇二甲醚、1,2-丙二醇、二乙氧基甲烷、二氧六环、甲基叔丁基醚、异丙醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、正己烷、环己烷、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿或水中的一种或多种；优选为甲苯、乙腈、甲醇、乙醇、异丙醇、二氧六环、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二氯甲烷或水中的一种或多种。所述反应温度选自-30-150℃，优选为20-130℃；反应时间0.5-48小本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种2‑[(2‑苯并噻唑甲基)硫基]‑6‑乙氧基苯并噻唑的制备方法，其特征在于，包含以下步骤：碱性条件下，在无催化剂或催化剂存在条件下，化合物(II)于一定溶剂中与化合物(III)反应，得到化合物(I)，即2‑[(2‑苯并噻唑甲基)硫基]‑6‑乙氧基苯并噻唑，反应路线如下：

【技术特征摘要】
1.一种2-[(2-苯并噻唑甲基)硫基]-6-乙氧基苯并噻唑的制备方法，其特征在于，包含以下步骤：碱性条件下，在无催化剂或催化剂存在条件下，化合物(II)于一定溶剂中与化合物(III)反应，得到化合物(I)，即2-[(2-苯并噻唑甲基)硫基]-6-乙氧基苯并噻唑，反应路线如下：其中，X为氯、溴或碘。2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述碱为碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸钾、碳酸铯、碳酸钙、碳酸锂、磷酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化镁、氢氧化钙、叔丁醇镁、叔丁醇钠、叔丁醇钾、甲醇钠、乙醇钠、三乙胺、二乙胺、二甲胺、三甲胺、二异丙基乙基胺、吡啶、4-二甲氨基吡啶、N-甲基吗啉、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯、1,5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯或1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷中的一种或多种，优选为碳酸钠、碳酸钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾、三乙胺、二异丙基乙基胺或4-二甲氨基吡啶中的一种或多种；所述溶剂选自苯、甲苯、氯苯、二甲苯、异丙苯、乙腈、苯腈、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、2-丁酮、丙酮、1,2-二甲基-2-咪唑酮、二甲亚砜、二甲基砜、环丁砜、六甲基磷酰铵、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二乙基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、吡啶、甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、乙二醇、叔丁醇、叔戊醇、聚乙二醇、乙二醇单甲醚、乙二醇二甲醚、二乙二醇二甲醚、1,2-丙二醇、二乙氧基甲烷、二氧六环、甲基叔丁基醚、异丙醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、正己烷、环己烷、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿或水中的一种或多种；优选为甲苯、乙腈、乙二醇二甲醚、二乙氧基甲烷、二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二乙基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃或水中的一种或多种；所述催化剂为铜、溴化亚酮、氯化亚铜、碘化亚铜或氧化亚铜中的一种或多种。3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，其特征在于，所述碱与化合物(III)的投料摩尔比为0.9-5：1，优选为1-3：1；化合物(II)与化合物(III)的摩尔投料比0.5-3：1，优选为0.65-1.5：1；所述催化剂与化合物(III)的投料摩尔比为0.05-2：1，优选为0.1-1：1；所述反应温度选自-78-150℃，优选为0-130℃；反应时间0.5-36小时，优选为1-24小时。4.一种权利要求1中化合物(II)的制备方法，其特征在于，包含以下步骤：化合物(IV)于一定溶剂中依次与亚硝化试剂和铜试剂反应，得到化合物(II)，反应路线如下：5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述亚硝化试剂/铜试剂为亚硝酸异丙酯/溴化亚铜、亚硝酸异丙酯/氯化亚铜、亚硝酸异丙酯/碘化亚铜、亚硝酸叔丁酯/溴化亚铜、亚硝酸叔丁酯/氯化亚铜、亚硝酸叔丁酯/碘化亚铜、亚硝酸异丁酯/溴化亚铜、亚硝酸异丁酯/氯化亚铜、亚硝酸异丁酯/碘化亚铜、亚硝酸丁酯/溴化亚铜、亚硝酸丁酯/氯化亚铜、亚硝酸丁酯/碘化亚铜、亚硝酸异戊酯/溴化亚铜、亚硝酸异戊酯/氯化亚铜、亚硝酸异戊酯/碘化亚...

【专利技术属性】
技术研发人员：张健，廖琪林，
申请(专利权)人：南京纽邦生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏,32