克拉维酸叔丁胺盐的制备方法技术

本发明专利技术涉及一种克拉维酸叔丁胺盐的制备方法。所述制备方法包括：克拉维酸的水溶液经酸化处理后，使用与水不混溶的有机溶剂从克拉维酸水溶液中萃取克拉维酸，得到克拉维酸萃取液；之后将克拉维酸萃取液与有机胺供体叔丁胺混合反应成盐，静置分层，收集重相，得到高浓度的克拉维酸叔丁胺盐溶液；最后在克拉维酸叔丁胺盐溶液中加入共溶剂，并经反溶剂结晶、过滤、洗涤和干燥，即可得到克拉维酸叔丁胺盐。本发明专利技术的克拉维酸叔丁胺盐的制备方法，操作简便，能耗低，能够降低制备成本且产品品质高。

【技术实现步骤摘要】
克拉维酸叔丁胺盐的制备方法
本专利技术属于制药
，更具体而言，涉及一种克拉维酸叔丁胺盐的制备方法。
技术介绍
克拉维酸钾是目前临床广泛使用的β-内酰胺酶抑制剂，而克拉维酸叔丁胺盐对最终合成克拉维酸钾产品的质量有至关重要的影响。目前其制备方法一般包括：利用棒状链霉菌发酵而制备克拉维酸发酵液，而后使用板框、陶瓷膜、超滤膜等方法除去发酵液中的菌丝体、大部分蛋白质和色素杂质，然后经纳滤膜或反渗透膜浓缩后得到克拉维酸水溶液；其次，在酸性条件下使用与水不互溶的溶剂从克拉维酸水溶液中萃取克拉维酸，萃取液经减压蒸发浓缩(例如CN1185158A公开的方法)或耐有机溶剂的膜纳滤浓缩(例如CN105384758A公开的方法)后，与叔丁胺反应形成稳定的克拉维酸叔丁胺盐。在上述制备工艺中存在一定的问题，如克拉维酸萃取液减压蒸发浓缩工序的动力成本高昂，蒸发器局部温度过高易导致克拉维酸降解，杂质E显著增高并影响最终产品质量；而使用耐有机溶剂的卷膜纳滤浓缩克拉维酸萃取液，虽然能够避免减压蒸发浓缩的各种缺陷，但是由于耐有机溶剂卷膜价格昂贵，能够生产这种膜的厂家不多，而且使用周期短，因此克拉维酸叔丁胺盐的制备成本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种克拉维酸叔丁胺盐的制备方法，包括如下步骤：(1)克拉维酸水溶液的萃取克拉维酸的水溶液经酸化处理后，使用与水不混溶的有机溶剂从克拉维酸水溶液中萃取克拉维酸，得到克拉维酸萃取液；(2)克拉维酸叔丁胺盐的合成将上述步骤(1)得到的克拉维酸萃取液与叔丁胺混合，静置分层并收集重相；然后，在轻相中加入水，搅拌，静置分层并收集重相，合并重相，即得高浓度的克拉维酸叔丁胺盐溶液；(3)克拉维酸叔丁胺盐的结晶在上述步骤(2)得到的克拉维酸叔丁胺盐溶液中加入共溶剂，搅拌混匀后，与反溶剂混合，使得克拉维酸叔丁胺盐结晶析出，经过滤、洗涤和干燥，得到克拉维酸叔丁胺盐晶体。

【技术特征摘要】
1.一种克拉维酸叔丁胺盐的制备方法，包括如下步骤：(1)克拉维酸水溶液的萃取克拉维酸的水溶液经酸化处理后，使用与水不混溶的有机溶剂从克拉维酸水溶液中萃取克拉维酸，得到克拉维酸萃取液；(2)克拉维酸叔丁胺盐的合成将上述步骤(1)得到的克拉维酸萃取液与叔丁胺混合，静置分层并收集重相；然后，在轻相中加入水，搅拌，静置分层并收集重相，合并重相，即得高浓度的克拉维酸叔丁胺盐溶液；(3)克拉维酸叔丁胺盐的结晶在上述步骤(2)得到的克拉维酸叔丁胺盐溶液中加入共溶剂，搅拌混匀后，与反溶剂混合，使得克拉维酸叔丁胺盐结晶析出，经过滤、洗涤和干燥，得到克拉维酸叔丁胺盐晶体。2.根据权利要求1所述的克拉维酸叔丁胺盐的制备方法，其特征是，所述克拉维酸的水溶液中克拉维酸的含量为15.0～20.0mg/mL，pH为5.00～5.20。3.根据权利要求1所述的克拉维酸叔丁胺盐的制备方法，其特征是，在所述步骤(1)克拉维酸水溶液的萃取过程中，所述酸化处理，采用硫酸进行酸化处理，酸化处理后的克拉维酸水溶液pH为1.00～3.00，优选pH为1.30～1.60。4.根据权利要求1所述的克拉维酸叔丁胺盐的制备方法，其特征是，在所述步骤(1)克拉维酸水溶液的萃取过程中，所述与水不混溶的有机溶剂是选自乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯和乙酸丁酯中的一种或多种；萃取过程控温在0～5℃，向经过酸化处理的克拉维酸水溶液中加入上述有机溶剂的一种或多种，有机溶剂的加入量为4～5倍体积的克拉维酸水溶液，充分搅拌，静置分层后分离得到含有克拉维酸的萃取液，萃取液中的克拉维酸效价为3～4mg/mL。5.根据权利要求1所述的克拉维酸叔丁胺盐的制备方法，其特征是，在所述步骤(2)克拉维酸叔丁胺盐的合成过程中，所述叔丁胺采用克拉维酸萃取液中的溶剂体系配制成溶液...

【专利技术属性】
技术研发人员：白延峰，刘君臣，刁夏，冯涛，李树有，
申请(专利权)人：国药集团威奇达药业有限公司，
类型：发明
国别省市：山西,14