综合回收克拉维酸叔丁胺盐结晶母液中有效成分的方法技术

本发明专利技术涉及一种综合回收克拉维酸叔丁胺盐结晶母液中有效成分的方法。首先通过加入稀硫酸调节克拉维酸叔丁胺盐结晶母液pH至酸性，将结晶母液中的叔丁胺转化成盐并沉淀析出，经过滤后得到叔丁胺硫酸盐和含有克拉维酸的母液；然后，叔丁胺硫酸盐经加水溶解、调节pH至碱性、精馏塔精馏等步骤后可回收叔丁胺；而含有克拉维酸的母液经过树脂脱色、耐有机溶剂膜浓缩、克拉维酸与叔丁胺成盐等过程而回收了克拉维酸。本发明专利技术使用全新的工艺成功回收了结晶母液中的有效成分克拉维酸和叔丁胺，不仅能够增加新的经济效益，而且极大地减少了高浓度废水的排放，降低了处理污水的成本，实现了环保清洁绿色生产。

Comprehensive recovery of effective components from crystallized mother liquor of clavulanic acid tert butyl amine salt

The invention relates to a method for comprehensively recovering effective components from crystallized mother liquor of clavulanic acid tert butyl salt. Firstly, by adding dilute sulfuric acid to adjust the pH of Clavulanate tert-butylamine salt crystallization mother liquor to acidity, the tert-butylamine in the mother liquor was converted into salt and precipitated out. After filtering, tert-butylamine sulfate and mother liquor containing clavulanate were obtained. Then, tert-butylamine sulfate was dissolved by adding water, adjusting the pH to alkalinity, rectifying tower and so on. The mother liquor containing clavulanic acid was recovered by resin decolorization, solvent-resistant membrane concentration and salt formation of clavulanic acid and tert-butylamine. The invention successfully recovers the effective components of clavulanic acid and tert-butylamine in the mother liquor by using a new process, which not only increases the new economic benefits, but also greatly reduces the discharge of high concentration wastewater, reduces the cost of sewage treatment and realizes environmental protection, clean and green production.

【技术实现步骤摘要】
综合回收克拉维酸叔丁胺盐结晶母液中有效成分的方法
本专利技术属于制药
，涉及一种综合回收克拉维酸叔丁胺盐结晶母液中有效成分的方法，更具体而言，涉及克拉维酸叔丁胺盐结晶母液中克拉维酸和叔丁胺的综合回收方法。
技术介绍
克拉维酸，其化学名称是(2R,5R,Z)-3-(2-羟基亚乙基)-7-氧代-4-氧杂-1-氮杂二环[3.2.0]庚烷-2-羧酸，目前主要采用生物发酵法生产，克拉维酸的化学稳定性很差，在水、热及机械剪切力等作用下，其结构会发生改变，从而失去生物活性，因此要从发酵液中去掉杂质，制备高纯度、合乎药典规定的制药产品，发酵液中克拉维酸的提取及精制是很重要的一个环节。下游分离纯化手段通常有超滤、纳滤、膜分离、离子交换、萃取等，在分离纯化过程中还需要将克拉维酸转化为化学性质较为稳定的中间体，最终转化为医学上可接受的克拉维酸盐。中国专利申请CN1185158A公开了一种棒酸(即克拉维酸)盐的制备，利用棒状链霉菌发酵而制备克拉维酸发酵液，而后使用板框、陶瓷膜、超滤膜等方法除去发酵液中的菌丝体、大部分蛋白质和色素杂质，然后经纳滤膜或反渗透膜浓缩后得到克拉维酸水溶液；其次，在酸性条件下使用与水不互溶的溶剂如乙酸乙酯从克拉维酸水溶液中萃取克拉维酸，萃取液经减压蒸发浓缩和活性炭脱色，得到完全干燥的有机相；而后向该完全干燥的有机相中加入共溶剂甲醇和叔丁胺，克拉维酸叔丁胺盐结晶析出，经过滤、干燥，得到克拉维酸叔丁胺盐晶体。在克拉维酸叔丁胺盐晶体分离之后残留的结晶母液中仍含有4.0mg/mL～7.0mg/mL的克拉维酸、4.0mg/mL～5.0mg/mL的叔丁胺和大量的乙酸乙酯，以及少量的甲醇，工业生产中由于缺乏综合回收技术一般仅回收乙酸乙酯，母液中的克拉维酸由于加热的原因遭到破坏而白白浪费，而且其降解产物进入污水处理系统，也增加了污水处理的压力。中国专利申请CN103304583A公开了一种从克拉维酸胺盐结晶母液中回收克拉维酸的方法，首先通过减压蒸馏浓缩结晶母液，经离子交换树脂去除杂质；然后在pH为1.5～3.0下用乙酸乙酯萃取出克拉维酸，向乙酸乙酯萃取液中加入有机胺成盐，静止分层，收集水相；通过向水相中加入30～45倍的丙酮，得到克拉维酸胺盐。但是，该方法仅只回收了结晶母液中的克拉维酸，而没有涉及结晶母液中叔丁胺等有机胺的回收。因此，如果能够对结晶母液中克拉维酸和有机胺均进行回收，既加强了企业清洁生产集成技术，又可实现资源再利用，在降低污染的同时，还可为企业增加更多的效益。因此，如何有效地综合回收结晶母液中的上述有效成分成为当前克拉维酸生产过程中面临的重要研究课题。
技术实现思路
技术问题因此，本专利技术的目的在于提供一种工艺设计合理、操作简便、回收效果好、产品质量优异且环境友好的克拉维酸叔丁胺盐结晶母液中有效成分的综合回收方法。技术方案为了实现本专利技术的上述目的，本专利技术所采用的技术方案为：首先通过加入稀硫酸调节克拉维酸叔丁胺盐结晶母液pH至酸性，将结晶母液中的叔丁胺转化成盐并沉淀析出，经过滤后得到叔丁胺硫酸盐和含有克拉维酸的母液；然后，叔丁胺硫酸盐经加水溶解、调节pH至碱性、精馏塔精馏等步骤后可回收叔丁胺；而含有克拉维酸的母液经过树脂脱色、耐有机溶剂膜浓缩、克拉维酸与叔丁胺成盐等过程可将克拉维酸转化为克拉维酸叔丁胺盐并沉淀析出，经过滤、洗涤、干燥后得到高质量的克拉维酸叔丁胺盐。根据本专利技术，本专利技术提供的综合回收克拉维酸叔丁胺盐结晶母液中有效成分的方法，包括如下步骤：(1)克拉维酸叔丁胺盐结晶母液中叔丁胺的回收克拉维酸叔丁胺盐结晶母液经硫酸酸化处理后，结晶母液中的叔丁胺转化成叔丁胺硫酸盐并沉淀析出，经过滤后得到叔丁胺硫酸盐沉淀和含有克拉维酸的母液；然后该叔丁胺硫酸盐沉淀加水溶解后，使用碱调节叔丁胺硫酸盐溶液pH至碱性，经过精馏塔精馏后可回收得到叔丁胺；(2)从含有克拉维酸的母液中回收克拉维酸对上述步骤(1)得到的含有克拉维酸的母液，采用阴离子交换树脂进行脱色，而后采用耐有机溶剂膜纳滤浓缩，得到含有克拉维酸的浓缩液；该浓缩液与共溶剂甲醇和有机胺供体叔丁胺混合成盐，得到克拉维酸叔丁胺盐晶体。有益效果在本专利技术中，创造性地将克拉维酸叔丁胺盐结晶母液中的叔丁胺以转化成硫酸盐的方式与克拉维酸分离并回收；创造性地采用阴离子交换树脂脱色和耐有机溶剂膜浓缩的特定工艺组合方式处理含有克拉维酸的母液，不仅替代了现有常规技术中的减压蒸发浓缩使能耗降低，而且大幅提升了母液中克拉维酸的浓度和质量，为后续制备高质量的克拉维酸叔丁胺盐奠定了基础。本专利技术使用全新的工艺成功回收了结晶母液中的有效成分克拉维酸和叔丁胺，不仅能够增加新的经济效益，而且极大地减少了高浓度废水的排放，降低了处理污水的成本，实现了环保清洁绿色生产。具体实施方式下面，更具体地说明本专利技术的综合回收克拉维酸叔丁胺盐结晶母液中有效成分的方法。在所述步骤(1)克拉维酸叔丁胺盐结晶母液中叔丁胺的回收中，克拉维酸叔丁胺盐结晶母液经硫酸酸化处理后，结晶母液中的叔丁胺转化成叔丁胺硫酸盐并沉淀析出，经过滤后得到叔丁胺硫酸盐沉淀和含有克拉维酸的母液；然后该叔丁胺硫酸盐沉淀加水溶解后，使用碱调节叔丁胺硫酸盐溶液pH至碱性，经过精馏塔精馏后可回收得到叔丁胺。在本领域中，克拉维酸胺盐中间体生产过程中通常选择叔丁胺作为有机胺供体，如上所述，克拉维酸的乙酸乙酯萃取液浓缩后，在共溶剂甲醇存在条件下进行克拉维酸叔丁胺盐的成盐，在克拉维酸叔丁胺盐结晶分离之后残留的母液，即为克拉维酸叔丁胺盐结晶母液，其中仍含有4.0mg/mL～7.0mg/mL的克拉维酸、4.0mg/mL～5.0mg/mL的叔丁胺、0.3wt％～0.5wt％的水分、大量的乙酸乙酯和共溶剂甲醇。所述克拉维酸叔丁胺结晶母液可以采用浓度为25wt％～40wt％硫酸进行酸化处理，酸化处理后的母液含有0.5wt％～0.8wt％的水分，其pH一般为2.0～4.0，优选pH为2.5～3.0，在该水分和pH范围内，叔丁胺硫酸盐能以沉淀形式析出并获得最大产率，经抽滤至无乙酸乙酯味后收集得到叔丁胺硫酸盐沉淀。所述叔丁胺硫酸盐沉淀加水溶解配制成25wt％～30wt％溶液，其pH一般为2.0～3.0；然后使用碱，优选氢氧化钠或氢氧化钠溶液，例如40wt％氢氧化钠溶液调节其pH至11.0～14.0。而后，采用精馏塔，在0.8～0.9atm气压即当地气压下，在65℃～70℃进行精馏，收集顶温为32.0℃～41.5℃之间的馏分，即可得到水分≤0.3wt％、含量≥99.0％的叔丁胺。在所述步骤(2)从含有克拉维酸的母液中回收克拉维酸的过程中，对上述步骤(1)得到的含有克拉维酸的母液，采用阴离子交换树脂进行脱色，而后采用耐有机溶剂膜纳滤浓缩，得到含有克拉维酸的浓缩液；该浓缩液与共溶剂甲醇和有机胺供体叔丁胺混合成盐，得到克拉维酸叔丁胺盐晶体。具体地，所述步骤(1)得到的含有克拉维酸的母液以1～2BV/h(柱床体积每小时)的流速通过阴离子交换树脂进行脱色，收集透光率大于等于95％柱出口流出液，即为含有克拉维酸的脱色液，所收集的脱色液中克拉维酸浓度为4.0mg/mL～7.0mg/mL。其中阴离子交换树脂使用前需要对其进行平衡，平衡液可以采用pH为2～3的0.1～0.3mol/L乙酸-乙酸本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种综合回收克拉维酸叔丁胺盐结晶母液中有效成分的方法，包括如下步骤：(1)克拉维酸叔丁胺盐结晶母液中叔丁胺的回收克拉维酸叔丁胺盐结晶母液经硫酸酸化处理后，结晶母液中的叔丁胺转化成叔丁胺硫酸盐并沉淀析出，经过滤后得到叔丁胺硫酸盐沉淀和含有克拉维酸的母液；然后该叔丁胺硫酸盐沉淀加水溶解后，使用碱调节叔丁胺硫酸盐溶液pH至碱性，经过精馏塔精馏后可回收得到叔丁胺；(2)从含有克拉维酸的母液中回收克拉维酸对上述步骤(1)得到的含有克拉维酸的母液，采用阴离子交换树脂进行脱色，而后采用耐有机溶剂膜纳滤浓缩，得到含有克拉维酸的浓缩液；该浓缩液与共溶剂甲醇和有机胺供体叔丁胺混合成盐，得到克拉维酸叔丁胺盐晶体。

【技术特征摘要】
1.一种综合回收克拉维酸叔丁胺盐结晶母液中有效成分的方法，包括如下步骤：(1)克拉维酸叔丁胺盐结晶母液中叔丁胺的回收克拉维酸叔丁胺盐结晶母液经硫酸酸化处理后，结晶母液中的叔丁胺转化成叔丁胺硫酸盐并沉淀析出，经过滤后得到叔丁胺硫酸盐沉淀和含有克拉维酸的母液；然后该叔丁胺硫酸盐沉淀加水溶解后，使用碱调节叔丁胺硫酸盐溶液pH至碱性，经过精馏塔精馏后可回收得到叔丁胺；(2)从含有克拉维酸的母液中回收克拉维酸对上述步骤(1)得到的含有克拉维酸的母液，采用阴离子交换树脂进行脱色，而后采用耐有机溶剂膜纳滤浓缩，得到含有克拉维酸的浓缩液；该浓缩液与共溶剂甲醇和有机胺供体叔丁胺混合成盐，得到克拉维酸叔丁胺盐晶体。2.如权利要求1所述的综合回收克拉维酸叔丁胺盐结晶母液中有效成分的方法，其特征是，所述克拉维酸叔丁胺盐结晶母液含有4.0mg/mL～7.0mg/mL的克拉维酸、4.0mg/mL～5.0mg/mL的叔丁胺、0.3wt％～0.5wt％的水分，以及含有乙酸乙酯和甲醇。3.如权利要求1或2所述的综合回收克拉维酸叔丁胺盐结晶母液中有效成分的方法，其特征是，在所述步骤(1)中，所述克拉维酸叔丁胺结晶母液采用浓度为25wt％～40wt％硫酸进行酸化处理，pH为2.0～4.0。4.如权利要求1或2所述的综合回收克拉维酸叔丁胺盐结晶母液中有效成分的方法，其特征是，在所述步骤(1)中，所述叔丁胺硫酸盐沉淀加水溶解配制成25wt％～30wt％溶液，其pH为2.0～3.0；然后使用氢氧化钠或氢氧化钠溶液调节其pH至11.0～14.0；而后，采用精馏塔，在0.8～0.9atm气压，在65℃～70℃进行精馏，收集顶温为32.0℃～41.5℃之间的馏分，即得到水分≤0.3wt％、含量≥99.0％的叔丁胺。5.如权利要求1或2所述的综合回收克拉维酸叔丁胺盐结晶母液中有效成分的方法，其特征是，在所述步骤(2)中，所述步骤(1)得到的含有克拉维酸的母液以1～2BV/h的流速通过阴离子交换树脂进行脱色，收集透光率大于等于95％柱出口流出液，即为含有克拉维酸的脱...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘君臣，白延峰，冯涛，李树有，刁夏，
申请(专利权)人：国药集团威奇达药业有限公司，
类型：发明
国别省市：山西,14