【技术实现步骤摘要】
头孢哌酮杂质A的制备方法
[0001]本专利技术涉及头孢哌酮酸领域，具体涉及一种头孢哌酮杂质A的制备方法。
技术介绍
[0002]头孢哌酮杂质A的化学名为(5aR,6R)
‑6‑
[[(2R)
‑2‑
[[(4
‑
乙基
‑
2,3
‑
二氧代哌嗪
‑1‑
基)
‑
羰基]氨基]‑2‑
(4
‑
羟基苯基)乙酰基]氨基]‑
5a,6
‑
二氢
‑
3H,7H
‑
氮杂并[2,1
‑
b]呋喃[3,4
‑
d][1,3]噻嗪
‑
1,7(4H)
‑
二酮，其英文名为(5aR,6R)
‑6‑
[[(2R)
‑2‑
[[(4
‑
ethyl
‑
2,3
‑
dioxopiperazin
‑1‑
yl)
‑
carbonyl]amino]‑2‑
(4
‑
hydroxyphenyl)acetyl]amino]‑
5a,6
‑
dihydro
‑
3H,7H
‑
azeto[2,1
‑
b]furo[3,4
‑
d][1,3]thi azine
‑...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
1.一种头孢哌酮杂质A的制备方法，其特征在于，该方法包括：(1)在酰氯化试剂的存在下，对氧哌嗪酸进行酰氯化处理，生成氧哌嗪酸的酰氯化物；(2)在硅烷化试剂存在下，对7
‑
氨基头孢烷酸进行硅烷化处理，生成7
‑
氨基头孢烷酸的硅烷化物；(3)氧哌嗪酸的酰氯化物与7
‑
氨基头孢烷酸的硅烷化物反应，生成中间体化合物(Ⅰ)；(4)中间体化合物(Ⅰ)在青霉素酰化酶的作用下水解，生成中间体化合物(Ⅱ)；(5)在第一析晶溶剂、第一有机溶剂和环合试剂的存在下，对中间体化合物(II)进行酯化环合反应，得到头孢哌酮杂质A。2.根据权利要求1所述的方法，其中，所述酰氯化试剂选自三氯化磷、五氯化磷、三氯氧磷和氯化亚砜中的至少一种，优选为三氯氧磷；优选地，氧哌嗪酸与酰氯化试剂的摩尔量之比为1：1
‑
2。3.根据权利要求1或2所述的方法，其中，步骤(1)中，所述酰氯化处理的方法包括：向含有氧哌嗪酸的第一有机溶剂和第二有机溶剂的混合液中加入酰氯化试剂并进行反应，生成氧哌嗪酸的酰氯化物；优选地，所述酰氯化处理的条件包括：温度为
‑
60℃至
‑
20℃，更优选为
‑
30℃至
‑
25℃；优选地，所述第一有机溶剂选自N,N
‑
二甲基甲酰胺、N,N
‑
二甲基乙酰胺和二甲基亚砜中的至少一种；优选地，所述第二有机溶剂选自乙腈、四氢呋喃和1,4
‑
二氧六环中的至少一种；优选地，以重量计，氧哌嗪酸、第一有机溶剂和第二有机溶剂的用量比为1:2
‑
5：1
‑
3。4.根据权利要求1
‑
3中任意一项所述的方法，其中，所述硅烷化试剂选自三甲基氯硅烷、三甲基碘硅烷、N,O
‑
双(三甲基硅基)乙酰胺、N
‑
甲基叔丁基二甲基硅基三氟乙酰胺和N
‑
甲基三甲基硅基三氟乙酰胺中的至少一种，优选为N,O
‑
双(三甲基硅基)乙酰胺；优选地，7
‑
氨基头孢烷酸与硅烷化试剂的摩尔量之比为1：1
‑
1.5。5.根据权利要求1
‑
4中任意一项所述的方法，其中，步骤(2)中，所述硅烷化处理在第二
有机溶剂的存在下进行；优选地，以重量计，7
‑
氨基头孢烷酸和第二有机溶剂的用量比为1:3
‑
8。6.根据权利要求1
‑
5中任意一项所述的方法，其中，步骤(3)中，所述反应的方式包括：在
‑
60℃至
‑
20℃条件下将氧哌嗪酸的酰氯化物与7
...
【专利技术属性】
技术研发人员：刘宏飞，常华，冯涛，雷娜，孔喜，
申请(专利权)人：国药集团威奇达药业有限公司，
类型：发明
国别省市：
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